導讀：
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近年來，正電子發射斷層顯像(Positron Emisson Tomography，PET)以飛快的速度崛起，成為重要的影像學診斷模式。 PET/CT由於它能夠同時反映機體功能和解剖的信息，更加引人矚目。根據注入體內的放射性示踪劑的不同，PET可以無創性定量探測體內葡萄糖代謝、氨基酸代謝、核苷酸代謝的變化。可以說PET在一定意義上克服了現有分子生物學技術脫離活體內環境、體內調控及組織間相互作用的局限，實現了分子生物學和分子醫學的活體化檢測。它可以並將從以下幾方面為腫瘤學提供信息：(1)腫瘤的生物學特性，包括腫瘤的良惡性鑑別、分期、監測復發、轉移的早期診斷等；(2)協助確定腫瘤治療方案並監測治療效果。 (3)腫瘤的基礎研究，包括從多種物質代謝、受體、基因突變、DNA合成等方面的研究。使PET及PET-CT在腫瘤診斷、治療及研究中正逐漸顯示出其優勢和巨大的發展潛力，本文將僅就其在腫瘤的診斷治療中的臨床應用及其進展加以簡要綜述。 一、 PET的有關研究背景 PET是正電子發射型電子計算機斷層(Positron Emission computed Tomography)的縮寫，是由Phelps等在1975年應用計算機處理正電子發射層析成像技術而得名，它是一種斷層閃爍顯像技術，通過探測引入機體的正電子核素發生衰變時釋放出的正電子所發射的湮沒光子來反映示踪劑在機體局部組織內的分佈。 PET作為一種先進的核醫學影像手段，對於功能、代謝和受體分佈等的顯示具有優勢，被稱為“生化顯像”和“分子成像”。皮茲堡大學醫學院的物理學家David Townsend博士又將其與計算機斷層攝影術(Computed Tomography，CT)結合在一起，在1998年試制出第一台Biograph CT/PET PET/CT並開始試用，PET/CT(圖1)，他將採用正電子放射性示踪劑成像的PET功能與利用成像的CT功能有機結合在一起，使用同一檢查和同一圖像處理工作站進行全身檢查的一體化設備，目前臨床應用的PET/CT是帶有一個病人檢查床且同時包含CT掃描儀及PET掃描儀於一體的集成裝置，可同時獲取CT掃描、PET掃描及PET/CT掃描圖像。若PET及CT掃描期間病人體位保持不變，則重建的PET及CT圖像空間上是一致的。 PET/CT重合過程是將PET及CT圖像進行校準，以獲取融合圖像及進行圖像分析。 PET/CT可提高病灶定位和定性診斷的準確性，同時縮短檢查時間。其在臨床主要用於腫瘤的早期定性診斷、分期和療效評價，心肌細胞活性的判斷，以及腦代謝與神經功能的研究。自2001年全球第一台應用於臨床的PET/CT掃描儀問世以來，我國也同步引進並且發展的速度很快，成為腫瘤、腦部疾病和心肌活力等檢查和指導治療的重要手段。 二、 PET用於腫瘤顯像的示踪劑 PET所用的顯像劑為類似人體內源性代謝物的化合物；引入體內的顯像劑可參與或部分參與體內的代謝過程，通過PET等儀器檢測這些示踪劑的體內放射性分佈，可以獲得體內葡萄糖、氨基酸、核酸代謝的信息。為腫瘤的定位、診斷及治療監測提供依據。目前，PET用於腫瘤顯像的示踪劑仍主要為反映葡萄糖代謝的18F標記的脫氧葡萄糖(FDG)，但越來越多的反應腫瘤氨基酸代謝、核酸代謝、脂肪酸代謝、腫瘤乏氧、細胞凋亡、基因及反義顯像的示踪劑正在不斷地被開發、研製(表1)。 表1 用於PET腫瘤研究的顯像劑 顯像劑 機制及用途 18F-FDG 糖代謝 11C-蛋氨酸、酪氨酸 18F-DOPA、18F-甲基酪氨酸 氨基酸攝取與蛋白質合成 18F-脫氧尿嘧啶 11C-胸腺嘧啶核苷 核酸代謝(DNA複製) 11C-乙酸11C-棕櫚酸鹽 脂肪酸代謝 18F-氟代甲基膽鹼18F-氟代乙基膽鹼 膽鹼代謝 18F- octreotide(奧曲肽) 生長抑素受體 18F-雌二醇、孕激素 雌、孕激素受體 18F-MISO (甲氧甲基硝基咪唑醇) 18F-FETNIM 腫瘤乏氧 18F-NaF 骨血流及骨鹽代謝 18F-RGD多肽 血管生成顯像 18F-Annexin V 腫瘤細胞凋亡顯像 18F-FHBG 18F-FHPG 基因表達顯像 18F-寡核苷酸 反義顯像 (一) 18F-FDG(2-氟-18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖)是葡萄糖的類似物，是臨床最常用的顯像劑。 18F-FDG進入體內後在葡萄糖轉運蛋白的幫助下通過細胞膜進入細胞，在細胞內己糖激酶作用下磷酸化生成6-PO4-18F-FDG，由於其結構與葡萄糖的結構不同不能進一步代謝，而且6-PO4-18F-FDG 不能通過細胞膜而滯留在細胞內達幾小時。在葡萄糖代謝平衡狀態下，6-PO4-18F-FDG滯留量大體上與組織細胞葡萄糖消耗量一致，因此，18F-FDG能反映體內葡萄糖利用狀況。 絕大多數惡性腫瘤細胞具有高代謝特點，葡萄糖為組織細胞能量的主要來源之一，惡性腫瘤細胞的異常增殖需要葡萄糖的過度利用，其途徑是增加葡萄糖膜轉運能力和糖代謝通路中的主要調控酶活性。惡性腫瘤細胞中的葡萄糖轉運信息核糖核酸(mRNA)表達增高，導致葡萄糖轉運蛋白增加。因此，腫瘤細胞內可積聚大量18F-FDG，經PET顯像可顯示腫瘤的部位、形態、大小、數量及腫瘤內的放射性分佈。 (二) 反映氨基酸類代謝的PET顯像劑有很多，標記氨基酸有L-甲基-11C-蛋氨酸(11C-MET)、L-1-11C-亮氨酸、L-11C-酪氨酸、L-11C-苯丙氨酸、L-1-11C-蛋氨酸、L-2-18F-酪氨酸、O-(2-18F-氟代乙基)-L-酪氨酸(FET)、L-6-18F-氟代多巴(18F-FDOPA)、L-4-18F-苯丙氨酸、11C-氨基異丙氨酸及13N-谷氨酸等。 11C和18F標記氨基酸顯像，腫瘤組織與正常組織的放射性比值高，圖像清晰，有助於腫瘤組織與炎症或其它糖代謝旺盛病灶的鑑別。可彌補18F-FDG 的不足，提高腫瘤的鑑別能力，同時還可用於鑑別腫瘤的複發與放療後改變。 (三) 11C-胸腺嘧啶(11C-TdR)和5-18F-氟尿嘧啶(5-18F-FU)是較常用的核酸類代謝顯像劑，能參與核酸的合成，可反映細胞分裂繁殖速度。 (四) 11C-乙酸鹽類示踪劑在線粒體內轉化為11C-乙酰輔酶A，並進入三羧酸循環氧化為二氧化碳和水。可用於估測心肌活力及腫瘤顯像，特別是對分化較高的原發性肝細胞癌具有重要的診斷價值。 (五) 18F-氟代甲基膽鹼是較常用的膽鹼代謝顯像劑，主要用於前列腺癌、膀胱癌、腦瘤、肺癌、食管癌、結腸癌等顯像。膽鹼代謝顯像劑的優點是腫瘤/非腫瘤放射性比值高，腫瘤顯像清晰，靜脈注射後短時間即可顯像檢查。 (六) 由於某些神經內分泌腫瘤如甲狀腺髓樣癌、異位嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤等高度表達生長抑素受體，因此生長抑素受體顯像可以通過示踪劑與腫瘤表面的相應受體結合達到對腫瘤定位診斷及分期的目的。此外，雌激素及孕激素受體顯像劑可以通過與相關高表達雌、孕激素受體腫瘤結合達到早期診斷、監測治療效果的目的。 (七) 18F-fluoromisonidazole(18F-MISO)是一種硝基咪唑化合物，可選擇性地與腫瘤乏氧細胞結合，是一種較好的乏氧顯像劑。 18F-MISO可通過主動擴散通過細胞膜進入細胞，硝基(NO2)在硝基還原酶的作用下被還原，在非乏氧細胞內，硝基還原產物可立即被氧化；而在乏氧細胞內，硝基還原產物則不能發生再氧化，還原產物與細胞內大分子物質發生不可逆結合，滯留於乏氧細胞中，其濃聚程度與乏氧程度成正比。研究顯示在放射治療時，細胞在有氧狀態下比在乏氧狀態下更敏感，因此，乏氧顯像可用於預測放療效果。 18F-MISO主要用於頭頸部腫瘤如鼻咽癌的放療效果預測。 (八) Na18F是一種親骨性代謝顯像劑，通過與羥基磷灰石晶體中的羥基進行離子交換沉積於骨質中，可用於原發性骨腫瘤及骨轉移癌的診斷。 (九) 基因表達顯像將功能基因轉移至異常細胞而賦予新的功能，再以核素標記來顯示其基因表達稱為基因表達顯像。其實反義顯像廣義而言也屬於基因表達顯像，在此基礎上還可發展為基因表達治療。 (十) 反義顯像是利用核酸鹼基互補原理，用放射性核素標記人工合成或生物體合成的特定反義寡核苷酸，與腫瘤的mRNA癌基因相結合顯示其過度表達的靶組織。結合後達到抑制、封閉或裂解靶基因效應，使其不能表達，從而達到治療腫瘤或病毒性疾病的目的。反義和內照射治療的雙重目的稱反義治療。反義顯像要求寡核苷酸易於合成，標記品體內穩定，有較強的細胞通透性，能與靶細胞特異結合和不發生非序列特異反應等。目前，小鼠乳腺癌基因的反義顯像的實驗研究取得成功，與放射免疫顯像相比有眾多優點，諸如核苷酸不引起免疫反應，反義寡核苷酸探針分子量小，易進入瘤組織等。但寡核苷酸的修飾、標記、穩定性以及僅有少數的癌基因參與腫瘤的發生過程等都使其與臨床應用有一定距離，有待繼續深入研究。 三、 PET及PET/CT的在腫瘤診治中的臨床應用 (一) PET葡萄糖代謝顯像 目前，95%以上的臨床PET腫瘤顯像採用18FDG完成，美國放射學會、核醫學會(SNM)等機構已於2004年和2006年分別出台了PET 及PET-CT的腫瘤顯像操作程序指南，該指南詳述了PET及PET/CT在腫瘤顯像中的操作程序及注意事項，也使PET 18FDG在腫瘤方面的應用日益規範化。制定了18F-FDG PET/CT應用適應症主要包括：(1)鑑別病變的良、惡性；(2)腫瘤患者轉移灶為首發症狀或患者呈現副癌綜合徵而原發灶不明時探測不明原發灶腫瘤；(3) 已確診惡性腫瘤病變的臨床分期；(4)監測惡性腫瘤治療療效；(5)對腫瘤治療後體格檢查或其它影像學檢查時發現的異常是腫瘤病灶殘留抑或治療後纖維化或壞死進行鑑別；(6)探測有無腫瘤復發，特別是腫瘤標誌物升高者；(7) 選擇最有可能具有診斷信息的腫瘤活檢部位；(8)指導放療計劃的製定；(9)非腫瘤病變的應用，包括感染及動脈粥樣硬化的檢測評估。 目前18FDG PET在肺癌、頭頸部腫瘤、大腸直腸癌、食管癌、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、胰腺癌及腦瘤的診斷、鑑別診斷及療效評估中發揮著重要作用，並已納入美國健康保健經濟管理局(HCFA)公佈的醫療費可以報銷範圍之內。同時該指南還指出18F-FDG PET/CT並非對所有惡性腫瘤的探測都一樣有效，如部分腫瘤組織由於存在對葡萄糖的依賴性低、糖代謝異常不明顯以及表達較高的葡萄糖-6-磷酸酶導致FDG難於滯留於腫瘤組織等因素，可造成PET顯像假陰性；而部分良性腫瘤、炎症、肉芽腫、結核病變以及腦、心肌、泌尿系統等也有較多的FDG濃集，因此也有一定的假陽性。許多其它的正電子示踪劑(見表1)對某些腫瘤的探測更為有效，但大多數此類藥物尚沒有被美國FDA批准，也未列入醫保項目範圍。有關此類示踪劑應用的科技文獻報導進展迅速。 目前，18F-FDG仍保持著其在PET示踪劑當中的首席位置，但其他的用於PET顯像的顯像劑研究正顯示出光明的前景。如18F-酪氨酸(FET)能被所有小細胞癌症所攝取，並且在腫瘤與普通炎症的鑑別上具有比18F-FDG更高的精確度；11C-膽鹼PET顯像的濃聚與惡性程度之間相關。乏氧顯像劑由於其能選擇地濃集於乏氧組織或細胞中，並通過顯像來評估腫瘤的乏氧程度，在實體腫瘤中，腫瘤細胞的乏氧程度越高，腫瘤的惡性可能性越大，而對放療和某些化療藥物的靈敏度越差。應用增敏劑硝基咪唑類化合物的還原產物能較多地與乏氧組織結合，用鹵素類核素131I、82Br或18F標記MISO(misonidazole)見到腫瘤內的放射性濃集。總之，乏氧顯像能用於腫瘤的診斷，評估乏氧程度，對於選擇治療方案，提高放療、化療療效有重要意義。 (二) PET其他代謝類顯像 11C 標記的蛋氨酸(11C-MET)是PET 應用最多的氨基酸類顯像劑，其主要反映氨基酸的轉運狀態。腫瘤細胞氨基酸轉運體的表達上調，因此11C-MET 在腫瘤組織中的積聚增加。目前11C-MET PET 的研究多集中在腦腫瘤。與PET 18F-FDG顯像相比，PET 11C-MET顯像具有腦組織攝取低，與腫瘤對比明顯的優勢，此外，腫瘤壞死區對11C-MET 的攝取較18F-FDG 明顯下降。有研究顯示，11C-MET PET顯像鑑別膠質瘤及非惡性腫瘤的準確性達79%，與18F-FDG 聯合顯像可互補，提高對腫瘤診斷的敏感度和特異度。由於其僅產生很少的組織代謝產物，非常適合量化蛋白合成過程。通過計算腫瘤組織的蛋白合成率(PSR)，可以量化腫瘤的代謝率，從而更準確地評估病灶的良惡性。此外，還有18F 標記的乙基酪氨酸18F-FET主要用於腦腫瘤顯像。 乙酸鹽同時也是氨基酸合成的基礎，故可用於腫瘤的診斷，有報導11C-乙酸鹽PET顯像在檢測原發性肝癌方面的靈敏度顯著高於18F-FDG。 PET磷脂類顯像主要採用11C-膽鹼。惡性腫瘤表現為快速增殖和細胞膜成分的高代謝，因此表現為膽鹼攝取增高。一旦膽鹼在腫瘤細胞內被磷酸化後就滯留在細胞內。同時膽鹼本身也參與調節細胞的增殖和分化，11C-膽鹼不經泌尿系統排泄，前列腺癌組織內的膽鹼水平明顯高於正常前列腺和良性增生組織。因此11C-膽鹼PET 顯像對前列腺癌的診斷優於18F-FDG PET顯像。此外，11C-膽鹼還是一良好的腦腫瘤顯像劑，因其在血液中清除快，可得到清晰的腦腫瘤PET圖像，對腦轉移灶的診斷具有明顯的優勢。 PET 18F-FLT顯像主要反映核酸代謝，18F-FLT能被細胞攝取並由胸腺嘧啶酶磷酸化而滯留在細胞內，參與DNA合成。研究顯示，18F-FLT是評價化療療效更為理想的顯像劑。 (三) 腫瘤的受體顯像 受體顯像是分子核醫學的一個重要組成部分，受體顯像是利用放射性標記的配體能與靶組織的受體高親合力結合的特性來顯示受體分佈、密度和親合力大小，是集配體受體高特異性和示踪技術高敏感性於一體且無創的體內功能性顯像方法它從受體的水平研究腫瘤的分子生物學特徵，它提高了腫瘤診斷的特異性。從廣義上講，以往核醫學單光子發射計算機斷層顯像所採用的131I-MIBG腎上腺髓質顯像診斷嗜鉻細胞瘤，67Ca腫瘤顯像均屬受體顯像，因為它們與腫瘤細胞表面上的相關受體結合。 PET 18F- octreotide(奧曲肽)顯像主要用於診斷神經內分泌腫瘤如甲狀腺髓樣癌、異位嗜鉻細胞瘤、胰島素瘤等；PET 18F標記的雌二醇(18F-FES)能與乳腺癌細胞表面的雌激素受體特異性結合，表達腫瘤中相關受體的密度和分佈情況，進行腫瘤診斷、分期和療效判斷。有報導採用18F-FES對乳腺癌診斷的靈敏度為76%，特異度為100%。乳腺癌用抗雌激素治療前後行18F-FES顯像也是評估療效的重要方法。 18F-雌二醇、孕激素等也通過與相應腫瘤的高表達的雌孕激素受體結合，而達到特異性定位診斷乳腺癌等腫瘤的目的。其他處於研究之中的受體顯像還有PET 11C-雙氫睾酮(11C-EDHT)雄激素受體顯像診斷前列腺癌、11C-羥基麻黃素(11C-mHED)腎上腺素能受體顯像診斷嗜鉻細胞瘤等。 乏氧細胞顯像是利用乏氧顯像劑進入腫瘤組織後因缺氧而致其在腫瘤內滯留而顯像。臨床最常用的是18F-FMISO，其進入細胞後在硝基還原酶的作用下發生還原反應。在氧含量正常的細胞中，還原後的基團還可重新氧化成原來的有效基團，而當組織細胞缺氧時，還原後的基團無法重新氧化而滯留胞內。腫瘤組織經放射治療後由於細胞腫脹、水腫而致進一步缺氧，所以18F-FMISO 對放射治療效果的評價具重要作用。 (四) 研究進展 基因表達正電子發射斷層(PET)顯像是當今分子核醫學研究的熱點和前沿領域之一，基因表達PET顯像包括反義PET顯像和報告基因PET顯像，反義PET顯像由於技術上的問題，遠不如報告基因PET顯像那樣發展迅速，報告基因PET顯像已廣泛用於動物實驗研究，可望不久的將來會用於臨床研究。 基因表達顯像將功能基因轉移至異常細胞而賦予新的功能，再以核素標記來顯示其基因表達稱為基因表達顯像。其實反義顯像廣義而言也屬於基因表達顯像，在此基礎上還可發展為基因表達治療。反義顯像：利用核酸鹼基互補原理，用放射性核素標記人工合成或生物體合成的特定反義寡核苷酸，與腫瘤的mRNA癌基因相結合顯示其過度表達的靶組織。結合後達到抑制、封閉或裂解靶基因效應，使其不能表達，從而達到治療腫瘤或病毒性疾病的目的。反義和內照射治療的雙重目的稱反義治療。 反義顯像要求寡核苷酸易於合成，標記品體內穩定，有較強的細胞通透性，能與靶細胞特異結合和不發生非序列特異反應等。目前，小鼠乳腺癌基因的反義顯像的實驗研究取得成功，與放射免疫顯像相比有眾多優點，諸如核苷酸不引起免疫反應，反義寡核苷酸探針分子量小，易進入瘤組織等。但寡核苷酸的修飾、標記、穩定性以及僅有少數的癌基因參與腫瘤的發生過程等都使其與臨床應用有一定距離，有待繼續深入研究。 更多有關癌症的問題,請來電諮詢0571-87774958 15906811727 |
關鍵字：#PET在腫瘤診斷治療中的應用進展
