再添新證！ PD-L1低表達食管癌患者也能從PD-1單抗聯合化療中顯著獲益

2022年12月6日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華、王峰教授團隊在美國臨床腫瘤學會（ASCO）會刊《臨床腫瘤學雜誌》（Journal of Clinical Oncology）發表了題為“PD-1單抗聯合化療一線治療PD-L1低表達食管鱗狀細胞癌的臨床獲益：一項基於JUPITER-06的事後分析及薈萃分析”的研究論文。

該研究圍繞晚期食管鱗癌一線治療中PD-L1低表達患者是否能夠真正從PD-1單抗聯合化療策略中取得顯著臨床獲益，這一爭議問題進行了深入探究，研究結果為PD-1單抗聯合化療在PD-L1低表達食管鱗癌人群中的應用提供了新的證據支持，也揭示了化療聯合免疫治療在療效預測標誌物上與免疫單藥治療的差異性，為後續的研究指明了方向。

研究全文發表於《臨床腫瘤學雜誌》

食管癌發病率高、預後差。我國是食管癌的高發國家，每年的發病和死亡負擔占到全球的近一半。我國食管癌患者中90%以上的組織病理類型為食管鱗癌，與歐美國家以腺癌為主的情況存在較大差異。因此，探索食管鱗癌有效的治療策略對於改善我國食管癌患者的生存具有重大意義。

長期以來，晚期食管鱗癌的標準一線治療為含鉑雙藥化療，但其療效欠佳，中位生存時間不足一年。 2022年初，由徐瑞華、王峰教授牽頭，聯合國內72家單位共同完成的JUPITER-06研究全文發表，報告了特瑞普利單抗（國產新藥PD-1單抗）聯合化療一線治療晚期食管鱗癌大型III期臨床研究的結果，將晚期食管鱗癌一線治療的有效率提高到了70%，中位生存期更是突破一年大關，達到17個月，為晚期食管鱗癌的治療帶來了巨大轉機。並且，亞組分析顯示，無論是PD-L1高表達（CPS≥10）還是PD-L1低表達（CPS<10）患者，均能從特瑞普利單抗聯合化療中取得顯著臨床獲益。

然而，在KEYNOTE-590、CheckMate 648研究中，PD-L1低表達患者（CPS<10或TPS<1%）接受PD-1單抗聯合化療卻未顯示出顯著優於安慰劑聯合化療的臨床獲益；國際上兩大藥物審批機構美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）在該問題上也存在著巨大分歧，美國食品藥品監督管理局批准了該聯合療法在全人群中的應用，而歐洲藥品管理局卻僅批准了其在PD-L1高表達人群（CPS≥10或TPS≥1%）中的應用，學術界對於PD-L1低表達食管鱗癌患者是否能夠真正從PD-1單抗聯合化療策略中取得臨床獲益仍存在諸多爭議，亟待更多的證據進一步釐清。

因此，基於JUPITER-06研究，研究團隊進一步以腫瘤細胞陽性比例分數（TPS）劃分PD-L1高表達和低表達人群，對腫瘤細胞陽性比例分數亞組的獲益情況進行了深入分析，結果顯示，無論是以聯合陽性分數（CPS）還是腫瘤細胞陽性比例分數進行劃分，無論是PD-L1高表達還是低表達患者，無論是在有效率（ORR）、響應持續時間（DoR）、無進展生存時間（PFS）還是總生存時間（OS）上，特瑞普利單抗聯合化療相較於安慰劑聯合化療均能帶來顯著臨床獲益。

JUPITER-06基於腫瘤細胞陽性比例分數亞組分析的無進展生存時間（A、B）及總生存時間（C、D）結果

由於不同研究在納入人群、PD-L1檢測方法及化療方案等方面存在異質性，為進一步探索PD-1單抗聯合化療能否為PD-L1低表達食管鱗癌患者帶來真正臨床獲益，本研究綜合目前國際上探究PD-1單抗聯合化療一線治療晚期食管鱗癌的五項大型III期臨床試驗，即KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06以及ORIENT-15研究的數據，進行了薈萃分析（meta-analysis）。結果表明，無論是基於腫瘤細胞陽性比例分數還是聯合陽性分數進行劃分，無論是在有效率（ORR）、無進展生存時間（PFS）還是總生存時間（OS）上，PD-L1低表達的食管鱗癌患者（TPS<1%或CPS<10）接受PD-1單抗聯合化療相較於單純化療同樣均能帶來更為顯著的臨床獲益。

基於腫瘤細胞陽性比例分數<1%亞組（A）及聯合陽性分數<10亞組（B）的總生存時間的薈萃分析結果

綜上所述，本研究結果顯示，在晚期食管鱗癌一線治療中，PD-1單抗聯合化療在PD-L1低表達人群中的療效仍顯著優於單純化療，為聯合療法在PD-L1低表達食管鱗癌患者中的應用增添了新的、強有力的證據。並且，該研究提示在化療聯合PD-1單抗治療的模式下，PD-L1並不是一個好的療效預測指標，仍有待進一步探索更優的療效預測標誌物來指導聯合方案的精準應用。未來，基於JUPITER-06研究的基因組學分析將帶來更多新的認識。

徐瑞華、王峰教授團隊

徐瑞華教授、王峰教授為該論文的共同通訊作者；吳灝祥醫師、潘藝芊博士及何葉醫師為該論文的共同第一作者。