癌症患者骨健康臨床實踐指南

近日，Ann Oncol在線發布了歐洲腫瘤內科學會(ESMO)的新版《腫瘤患者骨健康臨床實踐指南》。摘要如下：

骨轉移的多學科管理

在一般情況下，骨轉移的治療目的是緩解症狀，只有極少的腫瘤可以實現治癒的目標(如淋巴瘤)。治療方法取決於潛在疾病。外照射放療，化療，內分泌治療，靶向治療和放射性同位素都是重要的選擇方案。此外，骨外科干預對於骨質破壞或神經壓迫等結構性並發症可能是必要的。骨靶向藥物的作用是補充用於上述治療。

優化管理，需要多學科專家團隊，不僅包括醫學家和放射腫瘤學家，外科醫生，放射科醫生(介入)和核醫學醫師，同時也需要姑息醫學專家和一些具有癌症骨並發症專業背景的專家小組。治療的決策取決於骨疾病的局部或廣泛存在，或其他的骨轉移與潛在的惡性腫瘤的性質。放射性治療與臨床疾病的全部病程相關。全身治療抵抗性的出現在預料之中，治療方案應做出週期性的改變以期重新控制疾病。

圖. 骨轉移的發展

姑息性放療

局部外照射放療用於骨疼痛治療非常有效。總體而言，據報導緩解率約為85%，大約一半的患者可以達到疼痛完全緩解。疼痛通常發生迅速，超過一半的緩解者可在1到2週內見效。如果治療6週內未見緩解或治療後疼痛加劇則治療無效。

幾項試驗表明，分割放療與單次放療結局無差異。目前有越來越多的證據強烈支持單次放療作為大多數患者骨轉移疼痛的治療選擇。

靶向放射性同位素放療相比體外射束放療具有理論上的優勢，它可以對具體的腫瘤組織進行靶向照射，同時使正常組織避免一部分不必要的照射。甲狀腺濾泡性癌常轉移到骨，131-碘治療骨轉移癌是公認的選擇。對於前列腺癌和乳腺癌轉移性骨急痛，使用89鍶和153釤可有效緩解。

最近，科學家已開發出骨尋靶放射性藥物α粒子發射223氯化鐳放射藥物。高能粒子α可在骨面1 μm 範圍內提供高劑量的放療劑量，並產生最小的全身效應。對於去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)患者，隨機III期臨床試驗評估最佳支持治療加氯化鐳用於晚期CRPC患者可顯著改善OS, QoL以及骨相關並發症。

骨靶向藥物

二膦酸鹽是以碳取代中央氧原子的焦磷酸類似物。碳側鏈可產生與雙膦酸鹽類藥物不同的效應和親和力。雙膦酸鹽抑制骨吸收，並通過特異抑制破骨細胞活性增加礦物質化。

有兩種類型的雙膦酸鹽類藥物，分別為不含氮和含氮藥物，它們會對破骨細胞產生不同影響。依替膦酸鈉，氯膦酸二鈉和替魯膦酸等是不含氮雙膦酸鹽類藥物，含氮雙膦酸鹽藥物(更有效的破骨細胞抑製劑，目前最常用)包括帕米膦酸，阿崙膦酸，膦酸，膦酸，唑來膦酸等(表3)。

實踐推薦

骨靶向藥物的選擇仍然是開放的。從美國臨床腫瘤學協會(ASCO)最近發布的指南來看，對於乳腺癌骨轉移患者而言，沒有足夠的證據對某一款骨靶向藥物(唑來膦酸，帕米膦酸二鈉，denosumab)作出推薦。然而，只有通過事後多重事件分析才能發現，與帕米膦酸相比，唑來膦酸的療效更佳。

目前關於治療的最佳持續時間還沒有形成一致意見。現在的建議是一旦確診為骨轉移則立刻開始雙膦酸鹽或狄諾塞麥治療，以期延緩首次SRE和減少轉移性骨疾病的後續並發症。

ASCO指南建議，一旦開始即應維持靜脈滴註二膦酸鹽，直到病人的一般狀況大幅惡化;然而，對於哪些患者個體可從骨靶向治療中獲益，治療的維持時間是多少等問題還缺少明確的標準。

通常認為，在維持治療數年後停止唑來膦酸治療(至少是暫時的)，或減少輸注頻率(如每3個月輸液一次)可用於骨疾病不具有“侵襲性”，且通過抗癌治療獲得良好控制的患者。然而，對於骨轉移進展患者(近期SRE和/或骨吸收標誌物上升)則推薦持續治療。

ASCO指南建議，影像學檢查發現存在骨溶解疾病的多發性骨髓瘤患者開始使用雙膦酸鹽類藥物。但不建議孤立性漿細胞瘤或冒煙型或無痛性骨髓瘤使用上述治療。

越來越多的指南推薦雙膦酸鹽類藥物應得到廣泛使用。歐洲骨髓瘤網絡(EMN)也強烈推薦嚴重骨質疏鬆患者使用雙膦酸鹽類藥物。根據國際骨髓瘤基金會的國際骨髓瘤工作組(IMWG)最近提出的建議，通過常規X線攝影檢測到或沒有檢測到溶骨性骨病變的患者使用雙膦酸鹽類藥物的標準應與MM患者相似。

三個骨髓瘤專家組建議僅可靜脈注射帕米膦酸二鈉或多發性骨髓瘤唑來膦酸，並認為這兩種藥物對於降低SREs同樣有效。

EMN指南建議，雙膦酸鹽類藥物應持續2年治療，僅在出現主動性骨髓瘤疾病證據的前提下才可繼續治療。

沿著同樣的思路，ASCO推薦對於治療2年後出現緩解或病情穩定的患者，治療醫生考慮停止雙膦酸鹽類藥物治療。在出現復發或新發SREs後，應恢復雙膦酸鹽類藥物治療。

最近的IMWG推薦也認同上述觀點。梅奧診所的共識意見建議在雙膦酸鹽類藥物持續治療2年後可降低輸注的頻率至每3個月一次，但沒有前瞻性研究的數據支持這一方針。

圖. 癌症治療期間骨健康管理的推薦方案

A 推薦芳香酶抑製劑和卵巢抑制療法/卵巢切除術用於乳腺癌治療;雄激素剝奪療法用於前列腺癌治療。

B 若患者採用相同的DXA儀器檢測，每年骨密度(取脊柱和髖部的較低T值)降低≥10%(或基線骨質減少時降低≥4%～5%)，則應評估引起骨丟失的繼發因素如維生素D缺乏，並開始抑制骨吸收的治療。

C 可靜脈滴注唑來膦酸6個月，每周口服阿崙膦酸或利塞膦酸或每月口服伊班膦酸。

D 對於某些患者來說地諾單抗可能是潛在的治療選擇。

E 雖然抑制骨吸收藥物的骨保護劑量使用前提下頜骨壞死的發生非常少見，但仍推薦常規進行牙護理並註意保持口腔衛生。

表4. 預防和治療推薦的證據水平和要點小結

發病率及臨床特點

骨轉移特別常見於晚期乳腺癌和前列腺癌。

骨轉移疾病的癌症並發症的一個主要原因。

並發症包括疼痛，行動不便，病理性骨折，脊髓壓迫症，高血鈣症和骨髓功能受損。

癌症治療可能會導致骨質流失和骨折風險增加。

病理學特徵

腫瘤細胞歸巢至骨髓中的造血幹細胞龕，可能繼續保持休眠狀態並延長進展至明顯轉移的時間。

骨髓微環境與細胞間的相互作用被認為在腫瘤休眠與轉移中發揮重要作用。

溶骨性損傷主要是通過介導腫瘤衍生的細胞因子進而刺激破骨細胞來調節的。

診斷

鑑別診斷包括骨質疏鬆、退行性病變和佩吉特(Paget)骨病;

同位素骨掃描檢測骨骼病理改變較敏感，但獲得的病變性質相關信息較少;

CT掃描和磁共振成像(MRI)可提供最佳的骨結構信息;

正電子發射體層攝影(PET)可提供功能輔助性診斷;腫瘤治療加速骨丟失的患者行雙能X線吸收法(DEXA)測評骨密度。

患者評估

評估患者的症狀和活動狀態很重要;骨放射影像可評估對治療的反應，但信息延遲、方法不敏感;

同位素骨掃描對監測治療反應無用;骨代謝的生化標誌物可提供預後和對骨特異性治療反應的信息，但不推薦臨床常規應用。

治療

預防骨轉移

雙膦酸鹽可減少骨轉移，並改善絕經後女性乳腺癌患者的生存，不改善絕經前女性患者的疾病結局(Ⅰ類證據A級推薦);

地諾單抗可延緩去勢抵抗性前列腺癌患者的骨轉移(Ⅰ類證據B級推薦)。

預防治療引發的骨量丟失

雙膦酸鹽和地諾單抗可預防早期乳腺癌應用卵巢抑製或芳香化酶抑製劑以及前列腺癌應用雄激素剝奪治療引發的骨量丟失(Ⅰ類證據B級推薦)。

骨轉移的治療

包含系統治療、放療、骨外科、放射科及姑息支持治療的多學科管理可有效治療骨轉移疾病(Ⅴ類證據B級推薦);

放療是局部骨痛的姑息性治療選擇(Ⅱ類證據B級推薦);

單次與多次分割放療對緩解骨痛同等有效(Ⅰ類證據A級推薦)。

雙膦酸鹽和地諾單抗抑制破骨細胞的活性，可延緩骨並發症的發生、緩解症狀、改善患者的生活質量，已成為治療骨轉移的重要藥物(Ⅰ類證據A級推薦);

唑來膦酸是預防骨轉移最有效的雙膦酸鹽藥物，地諾單抗預防實體瘤的骨病變較唑來膦酸更為有效(Ⅰ類證據B級推薦);

骨靶向治療應在診斷骨轉移病變時即開始使用(Ⅲ類證據)，

骨靶向治療轉移性骨疾病應在整個病程中持續維持治療(Ⅲ類證據)。

表5. 推薦的證據水平和等級

證據水平

Ⅰ類證據來自至少一項方法學質量好(偏倚性小)的隨機對照試驗或無異質性執行很好隨機試驗的薈萃分析。

Ⅱ類證據來自小的隨機試驗或方法學質量低(可疑偏倚)的大型隨機試驗或異質性試驗的薈萃分析。

Ⅲ類證據來自前瞻性隊列研究。

Ⅳ類證據來自回顧性隊列研究或病例對照研究。

Ⅴ類證據來自無對照組的研究、病例報告或專家意見。

推薦級別：A級為臨床獲益效果明顯，證據強，強力推薦。 B級為臨床獲益有限，證據強或中等，一般推薦。

推薦等級

A有大量的臨床受益的強有力證據，強烈推薦

B強或中度水平的證據，但臨床獲益有限，一般建議

C臨床療效獲益超過損害風險的證據不足(不良事件，成本……)，選擇性推薦

D關於療效獲益不足或不良結局的證據水平為中度，一般程度不推薦

E有強有力的證據證明療效不佳或預後不良，不推薦