分子靶向藥物的不良反應處理

臨床上應用最為廣泛的表皮生長因子有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代藥物阿法替尼，在伴有EGFR 敏感突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療中發揮了重要作用，療效明確，顯著延長了患者的無進展生存期。該類藥物通過阻斷癌細胞內表皮生長因子受體(EGFR) 酪氨酸激酶域磷酸化激活信號及下游MAPK 和AKT 信號通路，促進凋亡、遏制增殖、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的EGFR-TKI，具有與一代藥物同樣的高療效，並對T790M 耐藥突變有一定療效，但由於其推薦劑量接近其劑量限制性毒性(DLT)，故相關毒性也比一代藥物明顯。

EGFR-TKI 類藥物一項最常見的不良反應是皮膚毒性(約佔50-85%)，其具體表現形式包括：皮疹(60%~80%)、甲溝炎及甲裂(6%~1 2%)、毛髮改變(5%~6%)、皮膚乾燥(4%~35%)、超敏反應(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%) 等。

其中最突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥後兩週內出現，多見於頭皮、面部、頸部、胸背部等部位，皮疹發生機制尚不完全明確，可能與磷酸化EGFR 信號被抑制後，膠質細胞生長和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3 上調，炎性因子釋放，最終導致角質細胞凋亡、血管膨脹等有關。有趣的是，並且根據既往研究顯示：無論EGFR 突變狀態如何，皮疹是評價EGFR-TKI 療效的一項替代預測因子，而皮疹的程度也與西妥昔單抗的療效有一定相關性。美國Roman 等的研究顯示，繼發於厄洛替尼的皮疹大多

出現在治療後2 週肉，峰值在3~5 週，隨後逐漸減退，如非必須，不必對藥物進行減量。以美國紐約MSKCC(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)牽頭的MASCC(MultinationalAssociation for Supportive Care in Cancer)皮膚毒性管理協作組推薦以NCI-CTCAE4.0 為基礎，結合患者健康相關生活質量(HQOL)、日常活動度(ADI)、患者報告預後(PROs) 等相關指標對皮膚毒性進行描述和隨訪。根據當前診療共識，對於皮損局限、症狀輕微、日常活動不受限且無重複感染的輕度皮疹，可局部塗抹皮膚外用藥，同時保持身體清潔及皮膚濕潤，通常可明顯緩解。

而對皮損廣泛、中度症狀、日常活動輕度受限且無重複感染的中度皮疹而言，一般無須對EGFR-TKI 進行劑最修正，嚴重者可適當減量;皮疹部位可使用氫化可的松、克林黴素局部治療，中度皮疹可使用比美莫司聯合多西環素(強力黴素)或米諾環素等進行連續治療，重度患者還可聯合中等劑量加強龍進行治療。皮疹治療2 週後需進行評估，對於皮損廣泛、症狀嚴重、日常活動明顯受限、潛在重複感染的重度皮疹患者，如果療效不佳建議劑量修正或需要終止治療。

此外，在口服靶向藥物之前，醫師應先告知病人服藥後可能出現的皮膚不良反應相關症狀，並叮囑患者養成良好的生活習慣且避免日曬。同樣，在使用洗脫戲單抗前，給予苯海拉明或小劑量激素也能預防嚴重皮疹的發生。

EGFR-TKI 類藥物另一項常見的不良反應是消化系統毒性，其中最常見表現為腹瀉。腹瀉發生率約為55%，其中3/4 度毒性為6%。輕度腹瀉比較容易控制，對症治療或短期的洛哌丁胺即可緩解，幾乎不需要調整TKls 藥物劑量。

同時應評估是否合併了其他危險因素，例如有導瀉作用的食物、胃腸動力藥物、大便軟化劑等，治療中應首先去除上述誘因。去除誘因後，經過靜脈補液、抗生素等治療後仍持續存在的腹瀉，需要進行TKls 劑量調整、中斷或終止治療。此外，噁心與嘔吐發生率約為30%，其中3 度毒性為7%。通常可已通過飲食調節減輕症狀，如藥物不與食物同服用(進食前1 小時或進食2 小時後服藥)，建議進食較清淡的食物，少食多餐。輕中度症狀可考慮甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明聯合應用以提高止吐效果，必要時每天一次氯丙嗪治療也能有效控制噁心嘔吐症狀，症狀嚴重時需要應用5- 羥色胺受體拮抗劑類治療，注意如有脫水需及時糾正水鹽平衡。

對有口腔黏膜炎、口腔潰瘍的患者，須保持口腔衛生、盡量吃軟食、少食多餐、忌辛辣硬熱食物等加以控制，還可使用洗必泰等口腔清潔劑治療，疼痛嚴重者可以加用20% 利多卡因、硫糖鋁等局部用藥。除此以外，輕度肝功能損傷，發生率約為30%，若總膽紅素增加1 倍和(或)轉氨酶增加2 倍，應減量或暫停服用EGFR-TKI 並給予護肝治療。在治療期間應避免合用可導致肝損傷的藥物和食物，如對乙酰氨基酚和乙醇等。

間質性肺炎是EGFR-TKI 少見但極為嚴重的並發症，其發生率2%—3%，致死率接近0.3%。表現為新發作的或加重的呼吸困難、低氧血症、限制性通氣障礙及彌散功能減低及無明顯誘因下出現胸片新發滲出影一旦肺纖維化形成，將出現不可逆性的肺功能減退有肺部合併症的患者更容易出現。厄羅替尼引起間質性肺炎發生率較低。

間質性肺炎多發生於使用吉非替尼治療的4 週內，其發生機制尚不明確。有研究認為，EGFR 抑製劑在抑制腫瘤組織EGFR 的同時，也抑制氣管上皮細胞的生長及其損傷的修復，使免疫炎症反應失控，導致發生間質性肺炎。因此，在服藥期間應定期進行胸部X 線和CT 檢查，出現原因不明的咳嗽、氣急等呼吸道症狀時要考慮間質性肺炎的可能，須立即停藥並及時進行進一步的檢查：一旦確診為EGFR-TKI 引起的間質性肺炎，應避免用藥並積極應用高劑量糖皮質激素治療，以避免造成肺部的不可逆病變。