導讀：大腸癌輔助化療進展
摘要輔助化療是大腸癌綜合治療一個密不可分的部分。本文對輔助化療的適應證、以5-FU為基礎藥物的化療方案和療效、給藥途徑等方面進行全面的綜述，為輔助化療前景提供臨床指導。近半個世紀來，儘管麻醉學及外科手術學有了很大進步，但大腸癌的生存率仍未有較大提高。 DukesA、B1期5年生存率為85％～90％，Duke2為75％～80％，DukesC僅為25％～30％。大約33％的病人會出現復發，近半數病人死於轉移［1］。大腸癌的治療是以手術為主的綜合治療，根治術後的化療即輔助化療是大腸癌綜合治療的一個重要組成部分。輔助化療的機理在於用化療控制減滅根治術後的殘留病灶。術後機體荷瘤減輕，遠處微小轉移灶的增殖導致其對化療的敏感性增高，同時化療也有利於減少抗藥克隆產生［2］。一、輔助化療適應證大腸癌化療臨床試驗始於50年代，當時將氮芥和噻替哌應用於術中，術後未取得任何臨床療效。 60年代中後期的美國退伍軍人腫瘤外科研究組（VASOG）及70年代中央腫瘤研究組（COG）均發現輔助化療有助於提高無病生存期，特別是對於有淋巴結受累的大腸癌。對DukesC期結腸癌，輔助化療能提高5％～25％無瘤生存率（DFS）和總生存率（OS）［3］。對Duke期結腸癌的化療目前仍有爭議，近來有較多資料認為，輔助化療對於具有高危復發因素的Duke2結腸癌（如伴有腸梗阻、穿孔、周圍臟器受累、核異倍體及高增殖指數、青年）有療效。美國腸和乳腺外科輔助治療研究組（A）1996年綜合其C-01、02、03、04的大規模臨床試驗結果認為，輔助化療對於Duke期結腸癌病人至少能受到與DukesC期相同的療效［4］。直腸癌的大多數臨床試驗也認為，輔助化療對Duke2、B3、C期病例確有療效。對直腸癌的治療，放化療密不可分，輔助化療不但可以起到減滅微小轉移灶的作用，而且能起到增加放射敏感性的作用［5］。放化療結合能顯著提高根治術後直腸癌病人的無瘤生存率和總生存率。大腸癌病人如不參與臨床試驗，推薦以下治療標準［6］，①DukesA、B1：隨訪；②Duke2、B3：根據病例復發危險度進行個體化的輔助化療（直腸癌應配合放療）；③DukesC：以5-FU為基礎藥物的6療程正規化療（直腸癌應配合放療）。二、以氟脲嘧啶為基礎藥物的化療方案和療效5-FU應用於大腸癌臨床治療已有40餘年，是治療大腸癌最有效的藥物。 Buyse等綜合了先前所有隨機對照輔助化療資料認為，以5-FU為基本藥物的化療確能提高生存率，儘管這種差異較小，並且需要大樣本才能體現出來（死亡差異度為0．83）。一般認為DFS和OS僅能提高5％～10％。 5-FU為周期特異性藥物，在人體內轉化為其活性代謝物抑制胸腺嘧啶苷酸合成酶，阻斷胸腺嘧啶脫氧核苷形成，干擾DNA形成，主要殺滅增殖週期S期細胞。以往有研究採用口服方法給藥，認為無助於提高無瘤生存率和生存率，因為5-FU在每個病人的生物利用度有較大差異，缺乏可比性。日本結直腸癌化療組認為，採用口服5-FU化療方案對於Duke、C期直腸癌能提高生存率10％～15％，對於DukesC期的結直腸癌也取得了相同效果［7］。通過靜脈給藥，目前有兩種方案，即靜脈滴注、靜脈注射。 5-FU的半衰期短（8～20分鐘，平均16分鐘），滴注可以維持有效血藥濃度，增加S期腫瘤細胞的暴露，發揮更好的瘤細胞減滅作用。在大腸癌治療過程中滴注，5-FU不但可以加大劑量，同時還可以減輕骨髓抑制等副作用。實際上在對轉移性大腸癌病人治療中也證實較靜脈注射的有效率高，生存時間長［8］。近年來更傾向使用靜脈滴注。理論上認為術後化療越早越好，但術後圍手術期化療經常受各種因素的製約，絕大多數臨床試驗於術後4週內開始。 （一）MOF方案將5-FU、長春新鹼、甲基亞硝脲（Me-CCNU）聯用，即MOF方案。 A的C-01試驗認為MOF方案能顯著提高無瘤生存率及總生存率，單純手術組的複發危險、死亡危險分別為輔助化療組的1．29和1．31倍，而隨後進行的C-03試驗證實，5-FU加葉酸（LV）化療組較MOF化療組療效好。 MOF方案不僅毒副作用大，而且在治療過程中有引起白血病的危險，在結腸癌的輔助化療中已為5-FU加LV方案及5-FU加LEV所替代。對於直腸癌，A的R-01也得出與C-01相同的結論。隨後的NCCTG794751和NC-CTG864751、GITSG7189研究均否定Me-CCNU在MOF方案中的作用。直腸癌標準輔助化療方案未確立，但5-FU加LV方案已趨於主流。 （二）5-FU加LV聯合化療方案lV為近20年來發現的最有效的生物調節劑，其通過與5-FU在體內的活性代謝物———氟脲嘧啶脫氧核苷酸（FDUMP）和胸苷酸合成酶（TS）形成穩定的三重複合物，抑制DNA的合成，進一步增強5-FU的療效。在對DukesD期的病例治療過程中發現其有效率較單用5-FU提高1倍（23％∶11％，P＜0．05＝。應用於輔助化療，所有的大規模臨床試驗均認為此方案有效。爭論的焦點在於聯用大劑量LV（＞200mg／m2），還是用小劑量的LV（20mg／m2）。INT-0089對照試驗認為，聯用大劑量LV與小劑量LV無療效差異（平均隨訪期大於4年）。AC-03發現，5-FU加用大劑量LV組較對照組（MOF組）分別能提高無瘤生存率和總生存率9％和7％。而MayoClinic為代表採用低劑量LV治療組研究也發現無瘤生存率和總生存率提高14％和12％，差異均有顯著意義或極顯著意義［9］。一般認為，大劑量LV毒副反應較大。但也有資料認為白細胞減少、中性粒細胞減少及口炎均以小劑量LV多見。近年來更傾向於聯合應用大劑量LV，術後應用6個療程方案［10］。 （三）5-FU加左旋咪唑聯合化療方案nCCTG報導5-FU與左旋咪唑（LEV）合用治療Duke2、C結腸癌較單純手術組無瘤生存率提高。之後的INT0035證明此方案能提高DukesC期無瘤生存率17％、總生存率13％，對於Duke2期則能提高無瘤生存率8％［11］。1990年，美國NCI調查會議將此方案列為DukesC期大腸癌的標準輔助化療方案，對於Duke2則推薦使用［11］。近年來有不少資料對於LEV作用提出質疑［15］。①LEV在血中達到的濃度並無免疫刺激作用。②LEV在細胞內達到的濃度並不能起到抑制磷酸水解酶而提高5-FU藥效的作用。③LEV通過刺激瘤細胞HLA-1抗原表達從而使其被免疫系統識別和消滅至今缺乏依據。④大規模臨床隨機對照試驗對其在DukesC結腸癌輔助化療中作用的肯定，可能是僅僅達到了滿足試驗的足夠病例數、足夠的治療週期和5-FU劑量強度，與LV的作用無關。較多資料認為5-FU與LEV方案至少與5-FU聯用LEV方案療效相同。LV與LEV同屬調節劑，三藥聯合方案能否比兩藥聯合方案有更高療效尚未不明確，INT0089報導5-FU加IEV方案與5-FU加LV方案及三藥聯合方案無療效差異［12］。相應的直腸癌手術後化療INT0114研究也得出相同結論，而毒副反應在三藥聯合方案顯著上升［13］。 其他如卡介苗素（BCG）和乾擾（IFN-α）作為免疫調節劑尚有爭議。IFN-α加入至以5-FU為基礎藥物的化療方案中能提高DukesD期病人的有效率，但同時也增加了毒副反應。其他有研究將甲氨喋呤、絲裂黴素、順鉑應用於DukesD病人，在取得一定有效率的同時也帶來了嚴重的副反應。 5-FU的前藥物（pro-drug）在體內代謝為5-FU從而發揮作用，日本有報導卡莫氟（camofur，HCFU）較單純手術組能提高14％的無瘤生存率，Nakazato等報導應用優福定（UFT）也取得較好療效。最近的薈萃分析進一步對5-FU衍生物療效作出肯定［14］，但1年長期口服5-FU衍生物的實用價值尚待進一步探討。三、給藥途徑探討（一）門脈灌注化療近半數根治術後的病人發生肝轉移而導致治療的失敗。不少研究將門脈灌注化療（portalveininfusion，PVI）應用於輔助化療，以期減滅微小轉移灶，降低肝轉移率，提高生存率。結果發現確能提高無瘤生存率和總生存率（5％～25％），降低年死亡率10％～15％。但同時發現PVI並不能降低遠處轉移的發生［15］。最大的臨床對照試驗AC-02發現PVI治療組的肝轉移較單純手術組多（49∶46）。提示以5-FU為基礎藥物的PVI之所以有效主要在於其應用於圍手術期和持續滴注，而與給藥途徑無關。 PVI臨床隨機對照試驗正在進行中（預期總病例數達8000），以期通過更大規模的試驗，對PVI的作用作出評估。 （二）腹腔化療大腸癌術後的腹腔內轉移是治療失敗的第二位原因。腹腔內化療能在腹腔內產生較靜脈給藥高200～400倍的濃度，而化療藥物通過腹膜吸收回流至門脈、淋巴管到肝臟，產生與門脈給藥相當的濃度，又有利於減滅腹腔微小轉移灶，從而提高療效。 Sugarbaker等報導，腹腔化療較靜脈化療能明顯減少腹腔內轉移，但不能提高生存率和降低肝轉移率。 kelson等報導腹腔靜脈聯合化療，經過24個月隨訪，24／28例病人未出現復發或轉移［16］。目前尚缺乏大規模臨床隨機試驗闡明腹腔化療的具體療效。四、展望以往輔助化療的藥物療效難以令人滿意，新抗癌藥正在研究探索中。喜樹鹼Ⅱ（irinotecan，CPT-11）為一真核細胞內拓撲異構酶抑製劑，應用於臨床可獲與5-FU加LV方案相同有效率，且對5-FU加LV方案耐藥的病例仍有效。在Ⅱ期臨床試驗中，對未化療病人及經治療病人分別取得15％～32％和22％～25％的有效率［6］。喜樹鹼Ⅱ作用機理與5-FU不同，有研究將CPT-II與5-FU聯合應用，療效待進一步評估。草酸鉑（oxaliplatin）為一雙氨基環已烷鉑類化合物，屬烷化劑。單用僅有10％的有效率，而與5-FU及LV合用則有53％～59％有效率［17］。 ZD1694（tomodex，raltitrexed）為胸苷酸合成酶（TS）的抑製劑，反應率為20％，穩定期、生存時間均可與5-FU加LV方案相比，且副作用較少。新的製劑應用於輔助化療，尚需要經過一定規模的臨床試驗。總之，大腸癌輔助化療雖已取得一定進展，但不同的給藥途徑、不同的藥物方案、不同的給藥方法對病人的療效有待進一步研究。另一方面正著眼於聯合療法和新療法。正在進行直腸癌術前放化療與術後放化療的對比（INT0147、AR-03），將單克隆抗體療法應用於臨床（有報導能提高15％的生存率）及抗腫瘤疫苗應用於術後輔助治療。新的化療藥物如（CPT-Ⅱ、Oxaliplatin、ZD1694）也是今後輔助化療研究的一個重要方向。 (編輯:)
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