分子靶向藥物的副反應

靶向治療能通過多種方式乾擾腫瘤細胞的分裂和轉移，分子靶向藥物大致上可分為小分子激酶抑製劑、大分子單克隆抗體以及多靶點激酶抑製劑等。其毒性反應可累及人體的多個系統，包括皮膚、消化系統、心血管系統、呼吸系統、泌尿系統等。針對不同信號通路的治療藥物，可作用於某一個系統，產生相同或不同的毒性反應。

臨床上應用最為廣泛的有吉非替尼和厄洛替尼，以及第二代藥物阿法替尼，在伴有EGFR 敏感突變的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療中發揮了重要作用，療效明確，顯著延長了患者的無進展生存期。該類藥物通過阻斷癌細胞內表皮生長因子受體(EGFR) 酪氨酸激酶域磷酸化激活信號及下游MAPK 和AKT 信號通路，促進凋亡、遏制增殖、抗腫瘤血管生成等達到抑制腫瘤的作用。阿法替尼是第二代非可逆性的EGFR-TKI，具有與一代藥物同樣的高療效，並對T790M 耐藥突變有一定療效，但由於其推薦劑量接近其劑量限制性毒性(DLT)，故相關毒性也比一代藥物明顯。

EGFR-TKI 類藥物一項最常見的不良反應是皮膚毒性(約佔50-85%)，其具體表現形式包括：皮疹(60%~80%)、甲溝炎及甲裂(6%~1 2%)、毛髮改變(5%~6%)、皮膚乾燥(4%~35%)、超敏反應(2%~3%)、黏膜炎(2%—36%) 等。

其中最突出的是類似痤瘡的皮疹，一般在用藥後兩週內出現，多見於頭皮、面部、頸部、胸背部等部位，皮疹發生機制尚不完全明確，可能與磷酸化EGFR 信號被抑制後，膠質細胞生長和分化不成熟，p27、KRT1、STAT3 上調，炎性因子釋放，最終導致角質細胞凋亡、血管膨脹等有關。有趣的是，並且根據既往研究顯示：無論EGFR 突變狀態如何，皮疹是評價EGFR-TKI 療效的一項替代預測因子，而皮疹的程度也與西妥昔單抗的療效有一定相關性。美國Roman 等的研究顯示，繼發於厄洛替尼的皮疹大多

出現在治療後2 週肉，峰值在3~5 週，隨後逐漸減退，如非必須，不必對藥物進行減量。對於皮損局限、症狀輕微、日常活動不受限且無重複感染的輕度皮疹，可局部塗抹皮膚外用藥，同時保持身體清潔及皮膚濕潤，通常可明顯緩解。

而對皮損廣泛、中度症狀、日常活動輕度受限且無重複感染的中度皮疹而言，一般無須對EGFR-TKI 進行劑最修正，嚴重者可適當減量;皮疹部位可使用氫化可的松、克林黴素局部治療，中度皮疹可使用比美莫司聯合多西環素(強力黴素)或米諾環素等進行連續治療，重度患者還可聯合中等劑量加強龍進行治療。皮疹治療2 週後需進行評估，對於皮損廣泛、症狀嚴重、日常活動明顯受限、潛在重複感染的重度皮疹患者，如果療效不佳建議劑量修正或需要終止治療。

此外，在口服靶向藥物之前，醫師應先告知病人服藥後可能出現的皮膚不良反應相關症狀，並叮囑患者養成良好的生活習慣且避免日曬。同樣，在使用洗脫戲單抗前，給予苯海拉明或小劑量激素也能預防嚴重皮疹的發生。