導讀：晚期癌痛的輔助治療
1.神經破壞性治療 ?
(1)神經破壞性治療分為手術破壞和化學破壞兩類。神經化學性破壞：可分為神經乾(下頜神經、肋間神經)破壞、神經節(半月神經節)破壞，神經叢(腹腔神經叢)破壞，以及椎管內(感覺神經根)破壞三類。為癌痛治療，以椎管內破壞的應用最多。神經破壞藥注入椎管，選擇性阻斷感覺神經傳導，可獲得較長時間甚或永久性的止痛效果。 Woodbridge和Maher分別於1929年和1935年首先將無水乙醇和酚注入椎管治療癌痛，獲得滿意效果，此後得到廣泛採用。
癌痛不論來自原發還是轉移，只要是在脊神經分佈區域內的局限而固定部位的疼痛，無椎管穿刺禁忌症者，都可施行椎管內破壞治療。常用的神經破壞藥為無水乙醇和酚。無水乙醇能使神經細胞和神經纖維脫水，繼而變性壞死。高濃度乙醇(95%以上)可使所有的神經纖維(感覺神經、運動神經和交感神經)變性壞死。將無水乙醇注入蛛網膜下腔、脊髓後根出現脫髓鞘和變性，腦脊液壓力升高，蛋白含量和白細胞增多。酚對神經細胞和神經纖維的主要作用是使蛋白、組織變性壞死，注入蛛網膜下腔，即使1%的濃度也可使所有的神經纖維(包括有髓鞘和無髓鞘纖維)變性，但不損傷脊髓，腦脊液也無改變。苯酚的作用部位主要在神經根，而不在神經節或脊髓，但濃度過高可能出現大面積神經根變性甚或累及脊髓。椎管內神經破壞藥物的注射操作，必須在可調節的手術台上進行，穿刺體位因根據破壞藥比重的不同而異。無水乙醇比重為0.789。酚在臨床上常用其甘油製劑，即5%～15%酚甘油，5%～7%的酚甘油，比重為1.086，7.5%～10%的酚甘油比重為1.25。穿刺點應選在支配疼痛部位相應脊神經根的中點。從體表不能確定穿刺點時，可藉助X光片進行定位。注入酚甘油時應取半仰臥45°體位；注入無水乙醇時應取半俯臥45℃體位，以使破壞藥集中於支配疼痛部位的脊神經後根(感覺根)上，注藥後應保持原體位40～60 min。穿刺前應常規開放靜脈通路，連接心電、血壓監測儀器，備好急救藥品以及氧氣、喉鏡、氣管導管等急救物品。
(2)根據疼痛部位和側別，選用正中入路或側隱窩入路。穿刺針入蛛網膜下腔見腦脊液外流後，堵住針尾，調整手術檯面至預定位置後，緩慢注入破壞藥，以減少對腦脊液外流的干擾和避免擴散範圍過廣。酚甘油的粘度較大，應避免用過細的穿刺針，採用1ml注射器可緩解部分注藥阻力，也便於精確計量。注射無水乙醇時，可沿阻滯區域出現嚴重的燒灼痛，有時可使病人難於保持應有的體位。酚甘油引起的疼痛稍輕，僅持續數秒後逐漸減弱。注藥疼痛應事先向病人交待清楚，以免引起恐懼、扭動體位而生意外。如需較大的阻滯範圍，必須選擇多點穿刺、分別注藥，絕不能企圖只在一個穿刺點以增加註藥容量來達到擴大阻滯範圍的目的，這樣只能增加嚴重並發症的發生率和危險性。一般一個穿刺間隙的注藥容量，酚甘油為0.6ml, 無水乙醇為0.3～0.5ml。拔針前為避免殘留於針腔內的破壞藥液對周圍組織的破壞，可先註入少量局麻藥或生理鹽水，然後再將穿刺針拔出。拔針後必須保持原體位，同時嚴密觀察病人生命體徵變化。
(3)神經破壞藥也可用於硬膜外腔進行選擇性阻滯，但選擇性破壞的效果不如蛛網膜下腔破壞者確切可靠，後者起效迅速，可控性好，故硬膜外腔破壞現已少用。
(4)椎管內註入神經破壞藥是治療癌痛的一種有效方法，操作比較簡單，不需特殊儀器設備，可重複注藥，止痛時間長，並發症較少。但屬侵入性治療，且神經破壞的選擇性不強，其破壞程度取決於所用濃度和劑量以及病人的病理生理情況，即使操作熟練的醫生也難以完全避免並發症的發生。因此，在操作前必須向病人及其家屬講明，充分了解可能發生各種並發症的嚴重程度，以期獲得預期的危險/受益率。
(5)椎管內神經破壞的並發症①尿瀦留和大便失禁：Lifshitz報導90例婦科腫瘤病人用10%酚甘油1ml蛛網膜下腔注入，大小便失禁佔71%，但為時很短，一般持續1～2天，個別持續1週或更長。必要時安置導尿管，使用抗菌素；②頭痛：蛛網膜下腔注射的頭痛發生率為1%～3%。與腦脊液外漏、顱內壓降低有關。穿刺後保持體位固定阻滯平面後，仍需平臥24h，避免過早下床活動，必要時給予靜脈輸液；③噁心、嘔吐：與藥物刺激、血壓降低以及病人體質有關。注藥速度應緩慢，注藥後適當加快輸液，必要時給以小劑量血管活性藥物；④肢體運動功能障礙：系神經破壞藥同時破壞運動神經所致，尤其容易發生在頸、腰膨大處。在治療軀幹部位疼痛時，注意穿刺點的選擇和合適的體位，盡量減少神經破壞劑的用量，採取小量、分點破壞的原則，可望避免發生；⑤脊髓和神經損傷：主要係穿刺損傷、破壞藥滲入神經膜內所致，也可因脊髓動脈損傷，影響脊髓供血而繼發引起，甚至可出現脊髓橫斷症狀。因此，應操作輕柔、細心，進針不過深；⑥乙醇性神經炎：系感覺神經不完全性破壞所致，表現為燒灼樣疼痛，可能與拔針時破壞藥液漏入周圍神經組織有關；⑦假性腦(脊)膜炎：表現為治療後3～4天時出現頭痛，頸強直等顱內壓升高症狀，一般程度較輕，可對症處理；⑧呼吸循環抑制：可在註藥後即刻發生，應做好急救準備和處理。
2.病人自控鎮痛(PCA，patient controlled analgesia)?
PCA是70年代初Sechzer提出的一種新治療方法，主要用於術後疼痛和癌性疼痛治療。隨著PCA設備的改進，適應症在擴大，並已逐步形成了以PCA為主的一整套治療體系，目前已很少單純應用PCA方法。 PCA治療系統打破了傳統的治療模式，更符合病人的心理和生理需要，減少了醫護人員的操作，提高了疼痛治療質量。 PCA治療系統本身在不斷發展和完善，需要疼痛專科醫生緊跟學習和掌握。
(1)PCA的概念疼痛的發生及其嚴重程度，除存在生理差異外，還存在心理差異。而傳統的治療恰恰忽略了病人的個體差異，往往不是根據藥理學知識，而是根據傳統習慣固定用藥方法和劑量模式用藥，例如術後疼痛，多年來一直沿用肌注哌替啶50mg的老方法。現已證實，不同病人，或同一病人在不同時間和不同疼痛程度下，其對止痛的需求是完全不一樣的。尤其是晚期癌痛，由於臨床醫生恐懼阿片類藥成癮和產生藥物依賴，而不了解不同病人對阿片藥劑量的需求性存在個體差異的事實，用藥保守，劑量偏小，鎮痛效果往往不充分；或因病人對止痛藥敏感度高，仍按常規劑量給藥而並發呼吸抑制。長期以來臨床上一直處於盲目常規劑量使用鎮痛藥的狀態，必然面臨劑量不足或過量中毒的危險。為能很好解決個體差異、按需用藥、滿足不同鎮痛要求的局面，PCA應運而生。 PCA是在病人感覺疼痛時自己按壓啟動鍵，通過由計算機控制的微量泵向體內註射設定量的藥物。因此，PCA具有病人根據自已需要，調控注射止痛藥時機和劑量，達到不同病人、不同時刻、不同疼痛強度的不同鎮痛要求，為其突出的特點。
(2)PCA藥理學基礎個體在不同條件下，所需要的最低有效止痛藥劑量以及最低有效血藥濃度各不相同。維持穩定的最低有效血藥濃度是鎮痛完全的基本的保證。傳統所用的間斷肌注或持續靜注給藥很難做到穩定的血藥濃度，以嗎啡為例，血漿峰谷濃度波動很大，或低於有效濃度或接近中毒水平，臨床表現則為鎮痛不足和鎮痛過度交替出現；靜脈持續注射，血漿濃度可逐漸升高，但也難以維持恆定水平，且有過量中毒危險；此外，起效時間較長，開始鎮痛不足，隨即又可能鎮痛過度。應用PCA，可維持血藥濃度持續按近最低有效血藥濃度，出現滿意的鎮痛效果，不致出現過量中毒。所以PCA的這種藥理學特徵，決定了這種治療方法能夠根據病人的需要，維持較平穩而最低的有效血藥濃度，消除個差異，避免了劑量不足和用藥過量危險。
(3)PCA的分類PCA可經硬膜外腔、靜脈、皮下及神經乾等途徑用藥，以前三者在臨床最常用。
1)硬膜外腔PCA(PCEA)根據疼痛和疾病的脊神經支配源，選擇硬膜外腔穿刺點，置入導管後，與PCA裝置連接，即可對原發部位或轉移部位的疼痛進行鎮痛治療。經全身應用阿片類藥已不能滿意鎮痛者，改用硬膜外PCA嗎啡後，仍有76.2%病人獲得滿意的疼痛緩解。經PCEA用藥以阿片類嗎啡為主，還可用布比卡因、 利多卡因、α-2受體激動劑、可樂定、NMDA受體拮抗藥氯胺酮、氟哌啶等。經硬膜外腔用藥兼有節段性和全身性雙重作用，用藥的選擇餘地大大增加，尤其可聯合用藥，鎮痛效能明顯增強，各藥劑量降低，藥物毒副作用減少，藥物耐受延緩，癌痛患者的生活質量顯著提高。因此，PCEA是應用最廣、最優越的用藥途徑。
2)靜脈PCA(PCIA) PCIA主要適用於非脊神經分佈區的疼痛治療，主要應用阿片類藥物，也可聯合應用輔助藥如氟哌啶等。 PCIA起效快、效果可靠。但藥物作用的選擇性不強，對全身的影響較大，並發症率較高，一般僅適用於癌痛的臨終末期治療。
3)皮下PCA(PCSA) PCSA主要適用於硬膜外腔和靜脈穿刺有限制的疼痛病人，特別適用於在家長期治療疼痛的病人（如癌痛、慢性疼痛）。穿刺操作簡單，萬一感染容易及時早期發現，早期處理，用藥也以嗎啡最多；常見的並發症有穿刺部位腫脹、疼痛，更換穿刺部位即可解決。
(4)PCA參數的設置使用PCA前要對PCA的各項參數及其意義有清楚了解，學會恰當的選擇和設置。不同的PCA儀其參數略有不同，應加以注意。
1)負荷劑量(Loading dose, Bolus)是指PCA開始第一次的用藥量，旨在迅速達到止痛所需的血藥濃度，縮短起效時間，使病人及時達到無痛狀態。負荷量的設置需根據病人的全身狀況、引起疼痛的病變和疼痛程度、PCA途徑、所用藥物及濃度、對試驗量的反應來綜合確定。
2)PCA劑量或病人單次自控劑量(PCA dose)是指PCA開始後，如果病人疼痛仍未能緩解或疼痛又再次出現時，通過病人自己按鈕給入一次性劑量的給藥方式。由於病人的痛閾不同，對鎮痛藥的敏感度也不同，因此PCA宜從小劑量給藥開始，探索維持最低有效血漿濃度的PCA劑量，避免PCA劑量過大，容易造成血藥濃度驟升而引起並發症；若PCA劑量過小，將會增加用藥次數，且鎮痛效果也不好。因此，要根據病人的按壓次數與實際進藥次數和劑量的比例關係，調整PCA劑量，增減幅度一般不超過30%。
3)鎖定時間(bolus lockout, set delay)指兩次PCA劑量用藥有效的間隔時間。在間隔時間內病人按鈕，將無藥物輸出，故無效。這是安全措施，可防止病人重複按鈕用藥造成過量中毒。鎖定時間的長短需根據不同藥物的起效速度及不同PCA途徑而定。 PCA劑量的大小，決定達到足夠止痛深度的時間。一般講，局麻藥的鎖定時間短於嗎啡；靜脈途徑者短於硬膜外途徑；起效迅速的藥物短於起效緩慢的藥物。 PCA劑量越小，鎖定時間可越短。因此，應根據不同條件設定最佳的PCA鎖定間隔時間。
4)單位時間最大限制量(1h limit, 4h limit) 單位時間最大限制量分1h限制量或4h限制量，是PCA裝置的另一安全措施，目的在於防止用藥過量，如國外靜脈PCA，嗎啡最大劑量為30mg/4h，哌替啶300mg/4h。但病人對各種藥物的需求劑量範圍很大。有人報導，嗎啡單位時間最大限製劑量的範圍從0.4mg/h到5.25mg/h；芬太尼從0.15mg/h到1.8mg/h不等。因此，設定PCA的單位時間最大限制量應做到因人而異，因病而異。
5)續注藥速率或背景輸注(basal rate, set rate) 嚴格講，這是PCA以外的另一種給藥方式，目的為維持穩定的血藥濃度，減少病人按鈕次數。在持續注藥基礎上，病人根據需要可自行追加給藥，這具有一定的合理性和安全性。對於背景輸注設置目前尚不一致。有人認為背景輸注能維持穩定的血藥濃度，減少PCA需求量，改善鎮痛效果，有利於睡眠。也有人認為背景輸注並不能減少PCA用量，經背景輸注加PCA方式，與單純PCA方式比較，其PCA給藥次數並無明顯差異，相反背景輸注容易引起過量，對睡眠狀態的病人特別要警惕出現呼吸抑制並發症。新近的研究表明，採用適當劑量的背景輸注，可使血藥濃度容易維持在最低有效範圍，並無用藥過量的危險。筆者的經驗，晚期癌痛病人硬膜外PCA背景輸注開始可選用0.01%嗎啡溶液0.5ml/h，根據鎮痛的滿意程度再進行適當調整。
(5)與PCA用藥有關的副作用及其防治
1)噁心、嘔吐發生率很高，主要由阿片類藥引起，重者可使PCA難以繼續。可採用小劑量氟哌啶或樞复寧進行預防，可列為常規用藥，噁心、嘔吐率降低，反應程度減輕。
2)尿瀦留較多見，好發於老年男性病人,除由阿片類藥引起外，腰骶部硬膜外局麻藥也可引起。尿瀦留時可採用局部按摩、針灸處理，必要時導尿，注意預防感染。老年病人硬膜外PCA局麻藥時，濃度不可過高。
3)皮膚瘙癢較多見，主要由嗎啡引起，其發生屬劑量依賴型，即劑量越大，發生率越高。輕度瘙癢者可用抗組胺藥治療；重者需減量或停藥，或更換其它鎮痛藥物。
4)下肢無力，活動受限由腰段PCA局麻藥引起。實驗動物表明，椎管內布比卡因能顯著增強小劑量嗎啡的鎮痛作用，延長其鎮痛時間，因此在硬膜外PCA時，一般均複合應用局麻藥布比卡因，常用濃度為0.125%～0.25%。另有實驗報告認為長期應用局麻藥可引起嚴重致命性的神經毒，與劑量和持續時間有關。但多數動物毒性實驗和人體屍檢報告，臨床上小劑量布比卡因鞘內長期應用證實是安全的。儘管如此，硬膜外PCA局麻藥時，應重視試驗量的反應，避免特異敏感者，長期應用者應特別注意觀察神經毒反應。
5)呼吸抑制多由阿片類藥引起，不論何種PCA途徑均可能發生，特別易在背景輸注劑量較大者的晚間睡眠時發生，表現特點是呼吸頻率降低。局麻藥引起的呼吸抑制，主要表現為潮氣量減少，呼吸表淺。為避免呼吸抑制，重點應在於預防，注意個體差異性，設定恰當的PCA參數，尤其是背景輸注劑量應要從小劑量開始，調整劑量的增幅範圍以30%左右為宜。一旦發生呼吸抑制，立即終止阿片類藥，吸氧，並用納絡酮對抗。但應注意，經納絡酮對抗後，副作用可消失，同時疼痛會明顯加重，處理上有一定的困難。因此，重點在於預防。 ?
(6)與PCA裝置有關的副作用PCA儀器如發生機械性故障，或使用不當，可引起副作用，如紐失靈、電源中斷、注藥泵破裂等。一般PCA機械泵均設有報警裝置，遇管道扭曲或管道內有氣泡時，PCA泵會即時發出警報，同時輸注自動停止。待排除故障後，輸注又可重新啟動。此外，錯誤的PCA設置也會導致意外事故。因此，PCA的技術操作要求正確，同時要求操作者工作責任心，認真反复核對各項參數、計算、設置，以及所選用的藥物及劑量，仔細觀察PCA儀器的工作狀態、電腦程序系統和管道連接順序，密切觀察病人的反應，及時調整不合適的參數，迅速排除故障，並加強對PCA的應用研究。 ?
3.透皮鎮痛(TTS)
(1)長期、正確口服應用阿片類藥，是治療癌痛的有效方法，也是WHO推薦的首選方法。但有相當一部分病人因嚴重噁心、嘔吐及胃腸道疾病而不能口服用藥，因此必須採用其它給藥途徑。據調查，晚期癌痛病人應用阿片類藥，往往需要採用不同的(至少兩種)給藥途徑。透皮給藥是一種簡單便利的持續給藥方法。與口服給藥途徑相比，TTS作用時間長，可避免肝臟的首過效應，生物利用度高，毒副作用小，尤其是血藥濃度穩定，不易引起呼吸抑制以及欣快或成癮；與胃腸外給藥途徑相比，TTS屬無創性，無需設備，費用較低，在家中或醫院中使用，無須醫護人員監護，容易被病人接受。
(2)並不是所有的藥物都可做成透皮製劑。透皮給藥系統本身對藥物也有嚴格要求。芬太尼具有低分子量、高脂溶性、高效性和無局部刺激的理化特性，使芬太尼成為透皮貼劑的理想選擇，它是目前唯一的阿片類透皮貼劑。
芬太尼透皮貼劑(durogesic多瑞吉)具有5層結構：背膜、藥物存儲器、限速膜、粘附層和保護層。揭掉保護層將粘附層貼於皮膚表面，允許藥物自由通過；限速膜決定著芬太尼向皮膚滲透的速率；藥物存儲器儲存供72h持續釋放的芬太尼；背膜的作用主要是防止芬太尼的無效釋放。芬太尼的釋放量與TTS的表面積呈正比，多瑞吉有4種規格，即10、20、30和40cm2，能提供4種不同的釋放速度，分別為25、50、75和100 μg/h，首次使用100μg後12～24h，血清芬太尼濃度達到相對穩態，24～72h維持在血清峰濃度，可保證鎮痛的基本要求。 72h更換1次貼劑，可使血藥濃度保持相對恆定。
(3)需長期腸道外途徑給予鎮痛藥治療的晚期癌痛病人，芬太尼透皮貼劑可提供簡便有效的方法，可避免頻繁用藥，保證睡眠，尤其適用於噁心、嘔吐或不能吞嚥的患者。但也有一定的缺陷，起效較慢，在到達穩態血藥濃度之前，往往需加用其他鎮痛劑， 缺乏給藥劑量的可調控性，在停止給藥後，芬太尼的消除半衰期較長，因此，如因副作用而停藥者，需延長監護和處理時間，特別對於年老、體弱和惡液質的病人尤應注意。由於芬太尼通過肝腎代謝，對肝腎功能不全的病人應謹慎使用。總之，多瑞吉是一種無創、使用方便的長效鎮痛藥物，對於疼痛原因比較單一、疼痛程度波動較小的持續疼痛病人最為適宜。
(編輯:李麗娟)
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關鍵字：#晚期癌痛的輔助治療
