分子靶向治療進展

導讀：分子靶向治療進展

肺癌是當今世界上對人類健康與生命危害最大的惡性腫瘤。約75%的初診肺癌病人已屬於疾病中、晚期

肺癌是當今世界上對人類健康與生命危害最大的惡性腫瘤。約75%的初診肺癌病人已屬於疾病中、晚期。因此，對於晚期肺癌的診治進展一直受到人們的關注。當前非小細胞肺癌分子靶向治療的熱點主要有三個：①EGFR和HER-2、3 的表達水平及相關基因的突變對易瑞沙（Gefitinib，Irea）治療效果的影響。 ②厄勒替尼（Erlotinib，Tarceva）在治療CLC 中的作用，它聯合化療在CLC 中的價值。 ④貝伐單抗（Bevacizumab，Avastin）在非小細胞肺癌治療中的價值。其他的新藥正在臨床試驗中。
瑞沙（Gefitinib）
它是一種口服的EGFR酪氨酸激酶抑製劑，Konishi[1]等報導122名晚期CLC病人，易瑞沙單藥治療的客觀緩解率（OR）為24.6%，中位生存期為14.4個月。 Biraum[2]等分析2100名晚期CLC用易瑞沙單藥治療，客觀緩解率為10%~20%，有40%的病人症狀明顯改善。一項來自中國[3]31名晚期CLC 病人易瑞沙單藥治療結果顯示，客觀緩解率達35.5%，中位生存期11.5個月，無疾病進展生存期5.5個月。
在影響緩解率和預後的因素中，性別、病理分型及吸煙史的重要性已得到肯定，女性、腺癌（尤其是肺泡細胞癌）、無吸煙史的病人預後較好[4]，Tokumo等認為這是因為EGFR 的表達與以上三個因素呈正相關。各年齡層之間的療效差異不大。 Chang 等報導接受易瑞沙單藥治療的病人，先前運用化療方案越多，易瑞沙的療效越差。 Cella 等分析216名有症狀的晚期CLC 病人，認為易瑞沙治療後症狀的改善與腫瘤緩解率，生存期密切相關，那些症狀不改善的病人預後不佳。目前，對影響易瑞沙療效的因素中研究最多的是EGFR和HER-2、3 的表達水平及相關基因的突變，Cauzzo [5]等研究102名易瑞沙治療的CLC 病人，運用原位熒光雜交（FISH）DNA 測序等方法，了解EGFR 基因突變及相關蛋白過度表達與易瑞沙療效的關係。結果發現有基因突變及蛋白過度表達的病人與陰性病人比較，緩解率分別是36%和3%，疾病控制率分別是67%和26%，中位生存期分別是18.7個月和7個月。在另一項含101名晚期CLC 病人的研究證明，HER2表達陽性的病人較表達陰性者，有更好的緩解率，無進展生存期和總生存期。
arlesi 等發現血CYFRA 21-1水平也是判斷易瑞沙療效的方法，若CYFRA 21-1大於3.5ng/ml提示預後不良。
易瑞沙聯合化療是否同樣有效？ Giaccone[6]等進行的一項有1093名晚期CLC病人入組的Ⅲ期隨機雙盲對照研究，這些病人先前未接受過化療，研究以健擇聯合順鉑化療6個週期為基礎，將病人隨機分為三組：A：化療+易瑞沙500mg/d；B：化療+ 易瑞沙250mg/d；C：化療+安慰劑。結果提示：中位生存期分別是9.9個月、9.9個月和10.9個月；緩解率分別是49.7%、50.3%和44.8%；中位至疾病進展時間（TTP）分別是5.5個月、5.8個月和6.0個月。在另一項Ⅲ期臨床研究中，Hert[7]等將1037名未接受過化療的晚期CLC 病人隨機分為三組：A：泰素（T）+卡鉑（P）+ 易瑞沙500 mg/d；B：TP+ 易瑞沙250 mg/d；C：TP+安慰劑。結果提示：中位生存期分別是8.7個月、9.8個月和9.9個月，至疾病進展時間和緩解率也無顯著差異。可以看出，雖然易瑞沙聯合化療並不會帶來嚴重的毒性反應，但它也不能給病人帶來更多的利益。所以目前不推薦易瑞沙聯合化療用於一線治療。為什麼會產生這樣的結果？有的學者認為，一個很重要的原因是，我們不能正確預見哪些病人可以從EGFR酪氨酸激酶抑製劑中受益，因此，他們建議將普通人群，按基因類型分為兩組，其中一組有EGFR 基因突變及相關蛋白過表達，另一組沒有基因變異。前一組與安慰劑組比較可能會有療效上的優勢。但目前還沒有相關的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗結果。有學者認為易瑞沙是放療增敏劑，可以聯合放療運用，但目前缺少大樣本隨機臨床試驗支持。
易瑞沙對CLC腦轉移的治療有一定價值，Namba等報導了15例晚期CLC伴發腦轉移的病人接受易瑞沙單藥治療的結果，15例中有9例（60%）出現肺原發病灶和腦轉移灶的緩解，9例中有8例肺原發灶緩解率達PR，腦轉移灶也顯著縮小，其中一例腦部病灶完全緩解。這15例病人中位生存期為8.3個月。治療中腦轉移相關症狀明顯改善，沒有出現藥物相關腦部毒性。來自Hotta等分析了14例晚期CLC伴腦轉移病人接受易瑞沙單藥治療的結果，有6例腦轉移灶出現緩解（86%），其中一例完全緩解（CR），5例部分緩解（PR），另外8例疾病穩定（SD）。中位生存期和中位疾病緩解期分別是9.1個月和7.7個月。目前需要更大樣本的前瞻性Ⅱ/Ⅲ臨床研究來評價易瑞沙在CLC伴發腦轉移中的治療價值。
易瑞沙治療中最常見的是痤瘡樣皮疹和腹瀉，但最嚴重的是間質性肺病（ILD）。 ***學者Takano等分析了112名晚期CLC病人接受易瑞沙治療的結果，ILD 的發生率達5.4%，Konishi等分析服用易瑞沙治療的122名晚期CLC病人，ILD 的發生率是3.3%，ILD 是危險的，一旦發生應立即停藥並給於相應的治療。
厄勒替尼（Erlotinib，Tarceva）
厄勒替尼是一種有效的、可逆的、選擇性的HER1/EGFR酪氨酸激酶抑製劑。一項含57例晚期CLC病人的Ⅱ期臨床試驗[8]，這些病人既往含鉑方案化療失敗並且HER1/EGFR表達陰性，接受厄勒替尼單藥口服治療，結果腫瘤緩解率12.3%，中位生存期8.4個月，一年生存率為40%。另一項以50例支氣管肺泡細胞癌為對象的Ⅱ期試驗，緩解率為26%。一項大樣本Ⅲ期臨床試驗（BR.21）結果顯示，731名晚期CLC病人隨機分為厄勒替尼單藥治療組和安慰劑組，入選病人都是既往化療失敗者，75%的病人有吸煙史，ECOG 為2和3分別佔25%和9%，結果厄勒替尼組的中位生存期、一年生存率、無疾病進展期、緩解率（CR+PR）、疾病緩解期分別為：6.7個月、31.2%、9.9 週、8.9%、34.3週；安慰劑組分別是：4.7個月、21.5%、7.9週、0.9%、15.9週，P 值都小於0.001。這項Ⅲ期試驗讓人們看到了厄勒替尼單藥口服在難治性晚期CLC 治療中的價值。