乳腺癌的生物療法

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隨著對乳腺癌發生、發展過程中分子機制及基因改變的深人認識，生物療法已成為乳腺癌的綜合治療手段。

1 表皮生長因子受體抑製劑

表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜受體酪氨酸激酶。能介導多條信號轉導通路。調控細胞生長、分化、增殖和代謝。其一旦發生突變，常可導致細胞惡變。 EGFR家族包括EGFR (ErbB一1／HER一1)，HER一2／neu(ErbB一2)，HER一3(ErbB一3)和HER一4(ErbB一4)。研究發現，EGFR家族的多個成員在乳腺癌細胞中都有過度表達和(或)突變．因而選擇性抑制EGFR介導的信號轉導途徑已成為近年治療研究的熱點。

1．1 抗HER一2抗體(Herceptin，赫賽汀)

人類乳腺癌中有25％～30 存在HER一2蛋白的過度表達，且幾乎均為HE R-2基因擴增所引起。過度表達的細胞表面受體可自行激活，或通過為表皮生長因子家族其他成員傳遞信號發揮作用，從而導致DNA合成增加，癌細胞生長加快，轉移能力增強。人源化單克隆抗體赫賽汀是人類歷史上第一個針對HER-2陽性轉移性乳腺癌的靶向性治療藥物，可特異性地與HER一2受體細胞胞外區域結合。其主要作用機制為：①與HER-2受體結合，抑制細胞生長信號轉導通路；② 加速HER一2受體降解，使HER一2受體表達下降；⑧ 介導抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)，殺傷乳腺癌細胞；④ 抑制血管內皮生長因子的生成。大量研究表明，單用赫賽汀對HE R一2過度表達的轉移性乳腺癌的有效率達10%～20%；與TAX、NVB、GEM、DDP和ADM等化療藥聯合應用，優於單用赫賽汀或單用化療。大規模臨床11期研究證實，赫賽汀聯合化療作為HER-2過度表達的轉移性乳腺癌的一線用藥，能明顯提高緩解率。赫賽汀的常見不良反應是與藥物輸注相關的寒戰、發熱及輕度噁心等症狀，多發生在首次給藥時，給予氟美松、非那根、退熱藥物處理可很快緩解。較少見的不良反應是心臟毒性，與蒽環類化療藥合用可明顯增加心臟不良反應，故目前一般不推薦赫賽汀與ADM 或CTX聯合應用。

1．2 EGFR受體抗體

乳腺癌細胞中常存在EGFR的過度表達，增多的EGFR在不與配體結合的情況下能激活酪氨酸激酶，誘發下游的信號轉導途徑，引起細胞異常增殖並抑制凋亡。 IMC—C225(Cetuximab)及ABX—EGF分別是兩種能特異性地結合於EGFR胞外結構域並具有高親合力的單抗，對乳腺癌均有潛在的治療作用，其I、Ⅱ期臨床研究表明，單藥或與化療藥物聯合應用可抑制EGFR陽性乳腺癌的生長，毒副反應輕且易耐受。

1．3 小分子EGFR酪氨酸激酶抑製劑

酪氨酸激酶抑製劑可抑制EGFR胞內酪氨酸激酶結構域的自身磷酸化，從而阻斷EGFR介導的信號轉導途徑，抑制細胞的增殖。 ZD1839(Iressa)是一種合成的低分子量苯基氨喹唑啉化合物。可選擇性且可逆性抑制EGFR酪氨酸激酶的活性。 I期臨床研究表明，ZD1839對多種EGFR過度表達的惡性腫瘤患者均有良好的療效，對NSCLC患者效果更佳。最近關於ZD1839聯合赫賽汀治療HE R一2過度表達的轉移性乳腺癌的I期臨床研究表明，ZD1839通過抑制EGFR的酪氨酸激酶而抑制HER-2的信號轉導，從而提高赫賽汀的療效。目前處於臨床研究階段的EGFR 酪氨酸激酶抑製劑還有0SI一774、CI-1033(PD183805)和GW572O16，I期臨床研究顯示其對赫賽汀耐藥的轉移性乳腺癌仍然有效。

2 胰島素樣生長因子的靶向治療

在乳腺癌中常有胰島素樣生長因子(IGF)、受體或其連接蛋白的過度表達和活化。高水平的IGFs可阻止由化放療所致的腫瘤細胞的凋亡，而且過度活化的IGF一1R的信號轉導與HER一2過度表達的乳腺癌細胞對赫賽汀耐藥相關。在乳腺癌細胞中，IGF信號通路的重要性還體現在其與ER信號轉導有關。因此，IGF信號轉導通路是一個引人注目的乳腺癌治療靶點，相關藥物尚處於臨床研究階段。

3 基因治療

3．1 抑制癌基因或轉導腫瘤抑制基因乳腺癌中普遍表達突變型p53基因，使野生型p53抑癌基因功能喪失，細胞異常增殖。目前的研究熱點之一是以腺病毒為載體將野生型p53基因導入細胞，從而發揮p53抑癌基因表達產物的抑制腫瘤生長作用。

3．2 導入細胞因子基因導入細胞因子基因不但可通過誘生細胞因子增強機體固有的免疫功能和抗腫瘤能力，還具有直接抑制腫瘤的效應。

3．3 轉染自殺基因指將病毒或細菌基因組中的前藥轉換酶基因(也稱自殺基因)導入腫瘤細胞。該基因編碼特殊的酶，可將原來對哺乳動物無毒性的前藥在腫瘤細胞中代謝成為毒性產物，從而殺滅腫瘤細胞。

3．4 轉導耐藥基因將多藥耐藥基因導入自體外周血造血幹細胞以減少化療藥物對骨髓的損傷，有利於臨床上提高乳腺癌患者的化療劑量。

4 血管生成抑制治療

乳腺癌細胞高表達一系列促血管生成因子，如血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子(TGF)和成纖維細胞生長因子(FGF)等。抗血管治療可以從血管形成的多個環節聯合用藥，以達到治療腫瘤的目的。在乳腺癌中研究最多的是VEGF。 VEGF不僅促進血管生成，還可抑制乳腺癌細胞的凋亡，導致腫瘤對內分泌治療及化療的抗拒。目前對抗VEGF的藥物多處於研究階段。 rhuMAbVEGF是重組入源化單克隆抗體，可識別VEGF的所有異構體，對經多程化療的轉移性乳腺癌有一定療效；DC101是一種與細胞膜外受體結合的單抗，VEGF受體的信號轉導抑製劑。

5 COX一2抑製劑

環氧化酶一2(COx一2)是花生四烯酸代謝的關鍵限速酶，在多種惡性腫瘤中都有COX一2的高表達。在乳腺癌中，COX一2高表達多見於HER一2過度表達的患者，提示COX一2高表達可能與HER一2過度表達有關。研究證實COX一2誘導下產生的PGE：可增強芳香化酶的活性，促進雌激素的合成；而抑制COx一2則可抑制雌激素的合成；選擇性COx一2抑製劑可用於乳腺癌的化學預防和輔助治療；COx一2抑製劑與化療和赫賽汀聯合治療HER一2過度表達的乳腺癌療效更好。

6 PKC—a抑製劑

PKC是一類磷脂依賴的絲氨酸／蘇氨酸酶。活化的PKC使多種信號蛋白磷酸化，對胞質到胞核的信號轉導起重要作用。 PKC—a是PKC家族的一員，過度表達可促進細胞增生和侵襲性增強，並可調節細胞對細胞毒性藥物的敏感性，已證實乳腺癌患者PKC—a表達上升。 LY900003是一個由2O個鹼基組成的反義寡核苷酸，可與PKC—a的mRNA 的3’端非翻譯區特異性結合，從而阻斷mRNA 的翻譯過程，抑制PKC—a蛋白的合成；其與化療聯合或作為化療增敏劑，可能增加乳腺癌的療效。

7 腫瘤疫苗

主要包括腫瘤細胞疫苗、腫瘤基因工程疫苗、肽疫苗、核酸疫苗以及抗獨特型抗體疫苗等。在腫瘤細胞疫苗製備過程中，可將乳腺癌細胞與樹突狀細胞融合，利用樹突狀細胞的高抗原遞呈性，激活機體免疫反應，進一步增強抗瘤效應。目前常從乳腺癌相關癌基因如MAGES、Mcu—l和HER一2／neu等序列中篩選並合成適合的短肽疫苗，以增強免疫原性，激活機體特異性免疫反應，發揮抗瘤效應。

8 細胞因子

細胞因子治療屬於傳統的生物反應調節劑治療範疇，用於乳腺癌治療的細胞因子主要有乾擾素(IFN)、白介素一2(IL一2)、腫瘤壞死因子(TNF)和集落刺激因子(CSF)等。可局部或靜脈用藥，局部用藥不良反應輕微，全身治療時應注意其引起的水腫、腎功能損害以及流感樣症狀。

9 過繼性細胞免疫治療

將經體內免疫或體外激活的免疫活性細胞輸入患者體內以增強患者的免疫功能，從而達到抗腫瘤效應。目前常用的有淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL細胞)以及特異性細胞毒T淋巴細胞(CTL)。