惡性腫瘤的生物化療

導讀：惡性腫瘤包括癌和肉瘤。隨著腫瘤分子病理學、生物技術的研究進展，人們在思索如何把生物治療和化學治療結合起來，以便作為惡性腫瘤全身治療支柱，在腫瘤的綜合治療中發揮更好的作用。

1．惡性腫瘤生物/化學療法的思路

1．1“祛邪”與“扶正”的結合：如果說，化療是利用化學藥物的細胞毒作用殺滅或抑制腫瘤細胞比作“祛邪”，由於化療藥物的毒副作用對機體的造血功能、免疫功能乃至內臟功能帶來負面影響，那麼，生物治療主要是通過調整和強化機體免疫抗癌效應，好比“扶正”。因而，化學治療與生物治療的結合應屬於“祛邪”與“扶正”的結合，在治療思路上是合乎邏輯的。

1．2消除腫瘤負荷的互補作用：根據腫瘤化療的Goldie-Coldman假說及“一級動力學”理論，不論總的瘤細胞負荷數量如何，即使是對化療敏感的腫瘤，每劑化療只能殺滅一定比例的瘤細胞。若標準化療能殺滅99%的惡性細胞，4個週期化療後，其流程應是：①治療前腫瘤負荷約1公斤時，腫瘤細胞1012，第一周期化療後使腫瘤細胞減至1010；②在此基礎上，第二週期化療後使腫瘤細胞減至108；③第三週期化療後使腫瘤細胞減至106；④第四周期化療後腫瘤細胞減至104。即使化療週期繼續下去，也不會把腫瘤細胞減至零。要徹底消滅癌細胞及體內不再產生癌細胞的“根治”任務落在生物治療身上。一般認為，生物治療的效果與腫瘤病灶大小成反比，殘存病灶越小，生物治療效果就越好。這種“互補”作用，為腫瘤的根治提供了有益的思路。

1．3生物治療作為化療失敗後的補救性治療：目前至少有幾種腫瘤在全身化療失敗後或化療後復發採用生物治療後可能達到良好的效果：①B細胞低度惡性CD20（+）的淋巴瘤應用美羅華治療；②Her-2/neu強陽性（+++）的乳腺癌應用赫賽汀治療；③EGFR基因蛋白過度表達的非小細胞肺癌應用Iressa治療；④c-kit基因蛋白過度表達的胃腸間質瘤（GIST）及小細胞肺癌應用Gleevec治療。上述幾種情況是近5年來生物治療發射出“亮點”的新發展，也是在某些特定條件下化療失敗後以生物治療充當主力軍的新穎治療思路。

2．目前可以單用或與化療相結合的生物治療藥物

2．1細胞因子：常用的有IL-2、IFN、TNF，等。用於治療腎癌、惡性黑色素瘤及其他多種腫瘤，也可用於癌性胸、腹水的局部治療。

2．2造血生長因子：EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11，等。其中，EPO可用於癌性貧血治療。 G-CSF及GM-CSF用於化療引起白細胞減少的治療，也可用於造血幹細胞回輸後的支持治療，但化療與放療同時進行時不宜應用。 IL-11應用於化療後血小板減少的病人。

2．3過繼性免疫治療：屬於體細胞治療的一部分。常用的有LAK細胞，TIL細胞和CIK細胞等。其中，以CIK較好，CIK細胞是多因子誘導的殺傷性淋巴細胞。 LAK細胞及TIL細胞主要由IL-2誘導，而CIK細胞由IL-2、IFN-γ、抗CD3抗體共同誘導（有時還加用IL-1及PHA）。使培養出來的殺傷性淋巴細胞數量更多，更具免疫原性和殺傷活性。

2．4體細胞治療：除過繼性免疫治療外，尚有樹突狀細胞治療，造血幹細胞/祖細胞的定向擴增分化的“雞尾酒”療法。

2．5表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKIs）：小分子酪氨酸激酶抑製劑如OSI-774、ZD1839（Iressa）及阻斷EGFR的單克隆抗體cetuximab(C225)已用於臨床研究。 OSI-774的推薦劑量是每日口服150mg，Iressa的推薦劑量是每日口服250mg，主要毒副反應是痤瘡樣皮疹及腹瀉，但多不嚴重。在對化療無效的非小細胞肺癌治療中已看到部分病例有效。

2．6血管生長抑製劑：通過抑制腫瘤新生血管的形成來抑制腫瘤生長。目前研究中的藥物很多。 Kudalka等人應用TNP-470治療38例宮頸鱗癌，有18%達到PR。所用劑量範圍10-70mg/m2。針對血管新生靶點的藥物還有SU-5416和SU-6668，對轉移性結腸癌有一定療效。

2．7基質金屬蛋白酶抑製劑（MMPs）：已進行Ⅲ期臨床試驗的MMPs有BAY12-9566，800mg Bid，口服；Marimastat 5-25mg，Bid，口服。對腫瘤治療“可能有效”，尚需進一步證實。主要毒副反應是炎症性多關節炎。