分子靶向治療的種類

導讀：分子靶向治療的種類

分子靶向治療之所以受到密切關注，並引起研究者不斷探究的興趣，是因為它以腫瘤細胞的特性改變為作用靶點，在發揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。

分子靶向治療之所以受到密切關注，並引起研究者不斷探究的興趣，是因為它以腫瘤細胞的特性改變為作用靶點，在發揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明了新的方向。

根據藥物的作用靶點和性質，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：

1．小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑，如吉非替尼(Gefitinib，Irea, 易瑞沙)；埃羅替尼（Erlotinib, Tarceva）；

2．抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab, Erbitux）；

3．抗HER-2的單抗，如赫賽汀（Trastuzumab, Herceptin）；

4． Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑，如伊馬替尼（Imatinib）；

5．血管內皮生長因子受體抑製劑，如Bevacizumab(Avastin)；

6．抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；

7． IGFR－1激酶抑製劑，如NVP－AEW541；

8． mTOR激酶抑製劑，如CCI－779；

9．泛素－蛋白酶體抑製劑，如Bortezomib；

10．其他，如Aurora激酶抑製劑，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑製劑等。

二、靶向治療成功的範例

靶向治療最成功的範例，甲磺酸伊馬替尼（格列衛）是當之無愧的。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑製劑，能夠與Abl激酶上的ATP結合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化。無論在CML的慢性期、進展期還是急變期，伊馬替尼都已顯示出令人信服的治療效果，給CML的治療帶來了強大的衝擊。

Kantarjian等對慢性期患者在IFN治療失敗後再給予伊馬替尼補救治療，所獲近期結果細胞遺傳學緩解率為60%，其中完全緩解者達40%，預計18個月的無進展生存率（PFS）和生存率分別是89%和95%（N Engl J Med 346:645-652，2002）。經接近四年的隨訪後， 對細胞遺傳學緩解率（CyR）、4年生存率、預後指標等問題進行了分析。在總計261例患者中，256例可評價療效。到最後一次隨訪結束，仍有230例（88%）患者存活，196例（75%）仍處於慢性期。伊馬替尼治療的主要細胞遺傳學緩解率是73%，完全緩解率（CCyR）是63%。即使是伊馬替尼治療兩年後，累積的主要CyR和CCyR仍然保持繼續上升的趨勢。四年累計的主要和完全分子生物學緩解率分別是43%和26%。預計的四年PFS為80%，生存率為86%。這一結果在2004年10月的《Blood》雜誌中已做了詳細的報導。

伊馬替尼在胃腸間質肉瘤（GIST）─ 這一高度化放療抗拒的實體瘤中的作用也是令人矚目的。 Demetri GD等在一多中心研究中報告：147名晚期GIST經治療後，在可評價的140名病人中有79名獲得PR（53.7%），41名獲得SD（27.9%），共有81.6%的病人臨床受益，88%的病人已存活一年以上(N Eng J Med, 347:472-480, 2002)。這些結果均說明，由於以分子靶向性治療為基礎，伊馬替尼在對軟組織肉瘤的治療上取得了以往歷史上從未達到的優秀成績。

Bevacizumab(Avastin)系針對血管內皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體。 2003年美國Duke大學Herbert Hurwitz 等報告了Bevacizumab治療晚期大腸癌療效顯著，引起高度關注。該隨機III期臨床研究共入組晚期大腸癌925例，分別應用IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案+安慰劑或IFL+Bevacizumab治療。結果在IFL方案+安慰劑組可評價的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab組可評價的403例中，RR有45%（P=0.0029）；緩解持續時間為7.1∶10.4個月（P=0.0014）；中位生存期為15.6個月∶20.3個月（P=0.00003）；TTP為6.24個月∶10.6個月（lt;0.00001）（Pro Am Soc Clin Oncol&am 22:3646a, 2003）。 Hurwitz的這項研究被認為是自伊馬替尼以來的又一分子靶向性治療的重大進展，也是抗血管新生藥物可以取得癌症患者生存期延長的首次報告。進而，2005年ASCO年會上報告的ECOG 3200 號研究證實了繼Bevacizumab在IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案用於初治的晚期大腸癌中的作用後，Bevacizumab也能與（L-OHP，5-FU/LV）的FOLFOX-4方案配合，治療復治的晚期大腸癌。與單純FOLFOX-4化療組相比，中位生存期為12.5個月比10.7個月（P=0.0024），無進展生存期為7.4個月比5.5個月（P=0.0003）[1]。此外，在2005年ASCO年會上，ECOG 4599 號研究對非鱗癌性非小細胞肺癌的前瞻性III期隨機研究結果首次證實了Bevacizumab加泰素和卡鉑與單純化療比能提高中位生存期2.3個月，12.5個月比10.2個月（P=0.007），無進展生存期為6.4個月比4.5個月（lt;0.0001），有效率為27.2%比10.0%（lt;0.0001）。因此，ECOG宣布這將成為它的新的標準方案來和今後的方案對比(2)。至此，晚期非小細胞肺癌的治療雖然艱難，進步緩慢，畢竟由於抗血管生成藥的使用而上了一個新的台階。

西妥昔單抗是第一個也是目前唯一一個獲准上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體，無論是單藥治療還是聯合放、化療，它在EGFR表達陽性的惡性腫瘤中均能發揮出色的抗腫瘤活性，顯著增強化療或放療的療效。而小分子化合物，如Irea和Tarceva均無與化、放療的相加或協同作用。正因為西妥昔單抗在多項臨床研究中的良好療效，FDA於2004年2月批准西妥昔單抗聯合伊立替康用於EGFR表達陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的複發或轉移性結直腸癌，或單藥治療用於不能耐受化療者。此外晚期頭頸部鱗癌也是常見的EGFR陽性的惡性腫瘤，西妥昔單抗在其治療中亦表現出較佳的抗腫瘤作用。

《新英格蘭醫學雜誌》（351：337-345，2004）報導了Cuingham等組織的一項關鍵性隨機對照研究?BOND研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study），在伊立替康治療失敗的轉移性結直腸癌患者中比較了西妥昔單抗聯合伊立替康或只用西妥昔單抗的療效。結果顯示，聯合治療組的療效明顯優於單藥組，兩組的疾病控制率（完全緩解［CR］＋部分緩解［PR］＋病情穩定［SD］）分別為55.5%和32.4%（P＜0.001），總緩解率分別為22.9%和10.8%，中位至疾病進展時間（TTP）也是聯合組更長，分別為4.1個月和1.5個月（P＜0.001）。本項研究最值得重視的是西妥昔單抗可能逆轉化療的耐藥。分層研究顯示無論以往的化療方案如何（如是否用過奧沙利鉑），西妥昔單抗聯合伊立替康組的緩解率和TTP均顯著優於單藥組，這提示西妥昔單抗聯合伊立替康的治療可作為伊立替康治療失敗後的首選方案。單藥西妥昔單抗也表現出一定的活性，而且副反應輕微，不失為不能耐受化療者的選擇。

有關在與化療同用的一線治療中的作用，2004年10月的ESMO年會上，Van Cutsem報導了一項國際性Ⅱ期臨床試驗，評價西妥昔單抗聯合FOLFOX-4（奧沙利鉑/5-FU/葉酸）的作用和安全性：在42例EGFR陽性的轉移性結直腸癌患者中，總緩解率為81%，98%的患者病情得到控制，僅有1例發生腫瘤進展；9例（21%）患者還在化療後接受了手術切除。加用西妥昔單抗並沒有增加FOLFOX-4方案的副作用，研究中3/4度毒性反應的發生率分別為腹瀉26%，痤瘡樣皮疹21%，中性粒細胞減少症14%。

關於聯合放療，Boer等在美國臨床腫瘤學會（ASCO）2004年年會上發表了一項比較單純放療或聯合西妥昔單抗治療EGFR陽性的局部晚期頭頸部鱗癌的隨機Ⅲ期臨床試驗，共有424例患者參加。結果顯示，西妥昔單抗聯合放療組的一年和二年局部控制率均優於單純放療組，分別是69%比59%和56%比48%。聯合治療的優勢在主要終點指標hyhy;?中位生存期上反映得更明顯：54個月比28個月。