多靶點聯合阻斷的發展方向

導讀：多靶點聯合阻斷的發展方向

人類與嚴重威脅健康和生命的腫瘤，做著長期的艱苦卓絕的鬥爭。醫生們為了扭轉腫瘤的耐藥，試圖找出一種能抑制P-糖蛋白的調節劑，但無一成功

多靶點聯合阻斷的發展方向

人類與嚴重威脅健康和生命的腫瘤，做著長期的艱苦卓絕的鬥爭。醫生們為了扭轉腫瘤的耐藥，試圖找出一種能抑制P-糖蛋白的調節劑，但無一成功。究其原因，絕大多數臨床前的人造模型都試圖針對單一因素來解決多藥耐藥的問題。而臨床產生耐藥的現實模式毫無例外地都是多因素綜合作用的結果，僅僅阻斷一個環節是不可能影響其耐藥的發生，因此也難以成功。

我們今天的分子靶向治療也面臨著同樣的問題。除了伊馬替尼高度針對引起CML的Bcr-Abl基因改變從而療效異常顯著外，大部分靶向藥物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因為大多數實體腫瘤都是多靶點多環節的調控過程。僅以結腸癌為例，且不說眾所周知的表皮細胞生長因子受體-1(EGFR-1)的調控，研究人員還發現很多其它因子，如HER-2受體表達，蛋白酶激活的受體-2，胰島素樣生長因子-1和相應受體表達，Src非受體酪氨酸激酶，血管內皮生長因子（VEGF）過表達，轉化生長因子-α受體，NAG-1(一種轉化生長因子-β超家族成員)表達，Fas(CD95，APO-1)受體（一種誘導細胞凋亡的跨膜細胞表面受體）和A3腺苷受體等[2~6]。它們不是直接參與腫瘤的生長就是間接影響細胞週期或其它生物過程。應該認識到，細胞中信號轉導機構是一個複合的、多因素交叉對話的蛋白網絡系統。它能通過有效的聯絡將上游的發起性因子信息轉化成下游的效應性結果。因此，只是看到單一因素的過表達就一定有腫瘤生長的功能性作用，顯然是不全面的。同樣，阻斷一個受體就能阻斷任何信息傳導也是不客觀的。

最近報導的多靶點成功範例給了我們極大的啟發，值得我們深入思考。 2004年ASCO年會上，Haiworth JD及其同事[7]報導了聯合運用VEGF和EGFR阻斷劑Bevacizumab和Tarceva在晚期腎透明細胞癌的結果。患者在治療中使用的劑量與單藥試驗相同：

Bevacizumab 10mg/kg，1次/2週，靜脈給藥，同時每天口服Tarceva 150mg。 63名患者參加了這項試驗，57名患者可評價療效。治療開始兩個月後根據RECIST標准進行評估，10名患者（25%）部分緩解，6名患者（15%）稍有緩解(縮小20-30%)，19名患者（47%）病情穩定，同時發現不同部位的轉移灶都有客觀緩解，包括肺、肝、骨、淋巴結和腎上腺。僅5名患者（12%）出現疾病進展。本試驗的中位隨訪時間為11個月（5~16個月）。中位TTP超過12個月，81%的患者在治療12個月後仍然存活。

試驗中出現的毒性反應與單藥試驗相似，一般能夠控制，主要表現為皮疹和腹瀉。 2名患者中斷了治療，其中1例是由於重度皮疹，另一例由於皮疹和血清樣反應。研究人員認為這些藥物副作用較輕，提示或許可以用於對患者的長期治療。儘管這些靶向治療方法還沒有達到完全緩解，但是很多患者已經在幾個月的治療中獲益。 Haiworth認為：即使這些藥物的療效還達不到部分緩解的既定標準，但證據表明與傳統方法比較大多數患者在這種治療中受益。此外，這種研究方法肯定了靶向治療藥物的聯合應用將成為未來的發展方向，因為在多種腫瘤都存在其合理的治療靶點。

另外一項腎癌的研究是由Memorial Sloan-Kettering癌症中心泌尿生殖系統腫瘤科的Robert J.Motzer醫生[8]負責，干預藥物是酪氨酸激酶抑製劑SU11248。它能阻斷多種受體通路的信號轉導，包括血管內皮生長因子（VEGF）受體和血小板源性生長因子（PDGF）受體，這些都與血管生成有關。有63名轉移性腎細胞癌患者參加了Motzer醫生的試驗，之前他們在多中心單組試驗中接受細胞因子治療，但疾病發生了進展。患者的中位年齡為60歲（24~87歲），其中59名患者為透明細胞癌，43名患者為男性。 Motzer醫生試驗的主要評價指標是總有效率（根據RECIST實體瘤療效評價標準判定療效）。 SU11248給藥方法：每天1次口服50mg，連續4週，然後停藥2週。持續治療直至疾病發生進展或因毒副作用不能耐受為止，中位治療時間為9個月（＜1個月～16個月）。