靶向治療尚需深入研究的問題

導讀：靶向治療尚需深入研究的問題

進入21世紀以來，腫瘤的靶向治療已取得了長足的進步，使過去很多不能治療的疾病得到了有效的控制。

靶向治療尚需深入研究的問題

進入21世紀以來，腫瘤的靶向治療已取得了長足的進步，使過去很多不能治療的疾病得到了有效的控制。如，由於對HER-2表達的深入認識和相應藥物赫賽汀（Herceptin）的使用，使約四分之一的頑固乳腺癌病人得到挽救和生命延長。又如，由於對胃腸間質肉瘤（GIST）支配性基因C-Kit的認識和相應靶向藥物伊馬替尼的應用，使這一放化療高度抗拒的腫瘤獲得60%的緩解率和80%的臨床受益率。這些都是腫瘤治療中劃時代的進步。但是，我們仍然有很多東西不甚了解。如同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯合使用時表現出完全不一樣的結果。前者在結腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現出協同作用，甚至能逆轉化療的耐藥；而後者在晚期非小細胞肺癌的治療中完全不能增加當前最好的化療藥物（如GC和TCb）的療效，國際上四個大型Ⅲ期隨機臨床研究均以失望結果而告終。而同樣是小分子化合物的ZD6474與多西紫衫醇聯合在二線治療晚期CLC中就具有協同作用。

又如，同樣是奎納唑啉類小分子化合物的EGFR阻斷劑Gefinitib和Tarceva在治療同一種病，即晚期非小細胞肺癌中也有完全不同的表現。最近剛剛結束的0709 ISEL研究對1692名病人的總結，未看到Gefinitib與安慰劑組在中位生存和一年生存率上的差別，而同時期的BR21研究卻肯定了Tarceva的療效。

對於同一種藥在治療同一種病，如Gefinitib(易瑞沙) 在非小細胞肺癌的ISEL研究中，對東方人和西方人的療效就完全不同。對於女性和男性、吸煙與非吸煙者，腺癌和非腺癌的療效也有所不同。中國醫學科學院腫瘤醫院自2002年初參加國際慈善供藥（EAP）研究項目使用易瑞沙（阿斯利康公司生產）至今已有三年了。根據我們的EAP研究資料統計，截止到2004年12月的91例晚（IV）期患者隨訪結果，作為三線和二線治療的有效率為26.4%，穩定率為27.5%，加在一起的臨床受益率為53.9%。與我國的臨床註冊研究和日本學者的研究結果大致相同。經我們隨訪12個月的54例病人，中位生存期為11.7個月，1年存活率為48%。這都是目前國際上少有的效果，中國其他單位的研究也證實了易瑞沙可能對亞洲人有獨特的療效。此外，對EGFR有突變的CLC，無論是Gefinitib還是Tarceva都有較好的療效，也表現出與化療有相加或協同作用。為什麼有這樣的差別還需進一步做深入的分子生物學等方面的研究。

結論

進入二十一世紀後的抗腫瘤藥物研發戰略是在繼續深入發展細胞毒性藥物的基礎上同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發。迄今為止，很多靶向藥物已經在臨床起了極其重要甚至是奇蹟般的作用。有些已經按照循證醫學的原則進入了國際腫瘤學界公認的標準治療方案和規範。更多、更有希望的藥物也在快馬加鞭地研製和早期臨床試驗中。所有這些都使我們有理由相信，目前腫瘤的藥物治療正處於從單純細胞毒性攻擊到分子靶向性調節的過度時期，應是前程無量。

為達到這一目的，我們需更多地了解靶向藥物極其治療的分子生物學基礎；了解大多數實體腫瘤都有多靶點、多環節調控過程的特點；了解目前的轉化性研究還遠遠未能解釋所發生的一切臨床現象；了解各個民族、性別，各種環境、條件都可能對治療有不同的反應。希望不久的將來，隨著對人類基因組學中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入了解並結合高新技術如高通量藥物篩選等手段的有效運用，腫瘤的治療必將跨入一個全新的時代。