2014 許先業教授
台灣小分子褐藻醣膠抑制肺癌在體內和體外的增殖: 依賴 Smurf2 的泛素蛋白分解酶通路在降解轉化生長因子β受體的作用
Fucoidan inhibition of lung cancer in vivo and in vitro: role of the Smurf2-dependent ubiquitin proteasome pathway in TGFβ receptor degradation
摘要
褐藻醣膠是一種從褐藻中所萃取的多醣體，過去研究中已經證實具有抗腫瘤細胞生長的功用。
目前對於褐藻醣膠研究，我們利用肺癌細胞(LLC1)異種移植雄性小鼠(C57BL/6)模式，成功證明了台灣小分子褐藻醣膠可以降低老鼠的肺癌腫瘤大小。
更進一步，我們發現，將LLC1異種移植小鼠連續餵食台灣小分子褐藻醣膠比不連續餵食表現出更強烈的抗腫瘤活性，證實小鼠長期服用台灣小分子褐藻醣膠可以有效對抗肺癌增長。我們於活體外研究發現，台灣小分子褐藻醣膠能有效地抑制肺癌細胞生長。
細胞中轉化生長因子β（TGFβ）受體（TGFRs）在癌細胞中調控腫瘤之生成與移動型為擔任重要角色；同時，在臨床肺癌腫瘤樣本中，已被證實高TGFRI表達的病人則有預後較差的特性。
我們於體外試驗與肺癌老鼠實驗中，發現台灣小分子褐藻醣膠可以有效地減少TGFRI和TGFRII的表現量。更進一步，台灣小分子褐藻醣膠減少TGFR下游訊息傳遞路徑，包括Smad2/3的與非Smad途徑：Akt和Erk1/2，和FAK的磷酸化。
另外，我們也證實台灣小分子褐藻醣膠有效地抑制TGFβ所誘導的肺癌細胞移動行為。為了闡明肺癌細胞中台灣小分子褐藻醣膠如何減少TGFR表現量，我們利用肺癌細胞(A549和CL1-5)發現，台灣小分子褐藻醣膠會增強TGFRs的泛素化蛋白分解酶體途徑（ubiquitination proteasome pathway, UPP），有效地促進TGFRs被降解。
在機制探討中，台灣小分子褐藻醣膠會促進Smurf2和Smad7蛋白與TGFRs結合，導致TGFR被快速降解;實驗中，我們利用Smurf2-shRNA將細胞內Smurf2去除，反而阻礙台灣小分子褐藻醣膠增強UPP調節的TGFR降解，成功證實台灣小分子褐藻醣膠誘導TGFR表現量的原因。
我們的研究首次發現一種新的台灣小分子褐藻醣膠抗腫瘤機制，而降低腫瘤的生長，即是通過調控TGFR/Smad7/Smurf2依賴之主軸，從而導致TGFR蛋白降解和抑制肺癌細胞在體外和體內的進展。
台灣小分子褐藻醣膠抑制癌症腫瘤
台灣小分子褐藻醣膠藉由調控Smurf2及Smad7抑制肺癌細胞生長及轉移。
圖表說明CTL：未曾使用 48mg/96mg/144mg，依使用劑量不同，抑制效果更顯著
台灣小分子褐藻醣膠預防癌症腫瘤 – 預防重於治療
CTL：未曾使用
EXP1：罹癌後，開始使用
EXP2：罹癌前使用，抑制腫瘤生長
EXP3：罹癌前後皆使用，顯著抑制腫瘤生長
參考圖如下
結論
我們目前的研究結果顯示出，台灣小分子褐藻醣膠是一種對肺癌有潛力的治療藥物或膳食補充劑，其主要機制是透過Smurf2依賴性的泛素化作用降解TGFβ受體。 |
