小分子褐藻醣膠通過ASGR / STAT3 / HNF4A信號傳導抑制斑馬魚的肝癌發生和非酒精性脂肪肝疾病

喻秋華
國家衛生研究院 分子與基因醫學研究所

摘要
背景:
肝癌在癌症相關死亡率中排名第四，目前也缺乏有效的治療方法。褐藻醣膠是一種硫酸化多醣，主要存在於褐藻中。在這項研究中，我們研究了小分子褐藻醣膠（OF）預防肝癌發生的作用和機制。
方法: 我們使用 [HBx，src]，[HBx，src，p53-/ +]和[CD36]基因轉殖肝癌模式之斑馬魚並餵食褐藻醣膠後，進行了分子和組織病理學分析。也進行了轉錄組學和途徑分析。
結果:
褐藻醣膠在[HBx，src]和[HBx，src，p53-/ +]基因轉殖魚中降低了脂肪酶，纖維化標記和細胞週期/增殖標記的表現量。如Sirius Red染色所顯示的，肝纖維化減少，並且通過餵養褐藻醣膠讓基因轉殖魚最終減少肝癌的形成。在CD36基因轉殖斑馬魚的非B非C肝癌（HCC）模式中，褐藻醣膠還被發現能夠減少脂質積累和癌症形成。全基因組表達分析中顯示了通過餵食褐藻醣膠，斑馬魚上調了661個基因，下調了451個基因。上調的基因主要存在於蛋白運送蛋白酶的活性，在基因本體分析中下調的基因主要是針對細胞外部刺激和金屬結合的反應。NetworkAnalyst分析不同的刺激下，褐藻醣膠能調節不同的基因並指出驅動基因是HNF4A。褐藻醣膠能夠結合肝癌細胞膜上的asialoglycoprotein receptor (ASGR)受體，並能增強肝癌細胞和[HBx，src，p53-/ +]基因轉殖魚肝癌模式中信號轉導子和轉錄激活因子3（STAT3）的磷酸化。使用染色質免疫沉澱，我們發現pSTAT3可以與HNF4A的P1啟動子結合。基因剔除ASGR或HNF4A可逆轉褐藻醣膠調控的抗癌細胞增殖。
結論:
綜合來說，我們提供的證據表明小分子褐藻醣膠對斑馬魚的肝臟具有抗肝癌，抗脂肪變性和抗纖維化的作用，而小分子褐藻醣膠的抗癌潛力歸因於與ASGR的結合和STAT3 / HNF4A信號的活化。小分子褐藻醣膠對於肝癌的管理可能具有潛在的價值。
關鍵字:
肝癌(hepatocellular carcinoma)，褐藻醣膠(oligo-fucoidan)，治療(therapeutics)，斑馬魚(zebrafish)