導讀：紫杉醇在婦科腫瘤治療中的應用
卵巢癌、子宮頸癌及子宮內膜癌是婦女最常見的三種婦科惡性腫瘤，也是最主要的致死原因。對於卵巢癌目前公認的標準治療是首先給予患者一個比較理想的腫瘤細胞減滅術，隨後給予正規足量的化療，希望通過這樣的治療能夠給患者帶來較好的預後。但是，儘管如此，我們仍然不能得到滿意或理想的結果，多數患者在治療後發生腫瘤的複發，這也是長期以來困擾從事腫瘤研究人員的一個大問題。目前對於子宮頸癌的治療應該說比較成熟，對於絕大多數的患者來說通過手術及化療可以得到較好的預後，但是對於某些特殊病例或晚期患者化療又是必不可少的，尤其是在先期化療方面研究十分活躍，文章較多。對於子宮內膜癌來講，目前爭論較多，如化療在本病中的作用，先期化療在本病治療中的作用，放療在內膜癌治療中的作用。
紫杉醇作為一種抗腫瘤新藥的問世，無疑是給諸多倍受腫瘤煎熬腫瘤患者帶來了一線曙光。它是一種新型的抗微管藥物，可促進微管雙聚體結合成微管，而後又通過阻止微管的解聚過程使微管穩定化，由於它干擾了微管正常的方動力學重組，進一步影響了細胞的增殖和分裂。另外，該藥還可以導致整個細胞週期微管束的排列紊亂和細胞分裂期間微管多方性星狀體的產生。
一、紫杉醇在卵巢癌治療中的應用
紫杉醇已經無可爭議地成為卵巢癌化療的主力軍，成為改善預後的主要因素之一，無數的研究材料證實本藥無論是單一或聯合用藥都優於以往傳統的化療方案，它可以不同程度地改善患者的預後，延長無瘤生存時間及生存率，因此，目前美國、歐洲等多數權威機構已經推薦紫杉醇為卵巢癌一線化療藥物。
1、初治病例
對於初治的患者來說，治療效果的好壞與化療方案的選擇十分重要，選擇有效的化療方案，同時能夠給予正規的化療手段及方法，可以不同程度地改善治療的結果。對於卵巢上皮癌來講最成熟、應用最廣泛的治療方案是烷化劑與鉑製劑的組合，其中最常見的是環磷酰胺/順鉑(PC或CP)方案。 GOG[[]1]曾進行過一項研究，研究對象為386名均經過腫瘤細胞減滅術且腫瘤殘留直徑超過1厘米的晚期卵巢癌患者，隨機分為兩組，分別給予DDP(75mg/m2)+CTX(750mg/m2)與DDP(75mg/m2)+紫杉醇(135mg/m2)，在其中的216例可測量的病例，DDP/紫杉醇的有效率達到73%，而DDP/CTX組有效率為60%，兩組在無瘤生存及總的生存率方面存在著顯著的差異。見下表-1，因此，美國GOG推薦將DDP/Paclitaxel作為晚期卵巢癌腫瘤細胞減滅術後尤其是手術不理想的病例的第一線化療方案。由於卡鉑在副作用方面較DDP輕，尤其是在耐受性方面，因此越來越多的學者嘗試著利用卡鉑來代替順鉑，但是這樣做是否回影響化療的效果，
表-1 卵巢癌患者採用不同化療方案對預後的影響(GOG)
DDP+Paclitaxel DDP+CTX P值
有效率73% 60% < 0.01
無瘤生存(月） 17.9 12.9 <0.01
總的生存(月) 37.5 24.4 <0.01
目前的結果基本是一致的，即利用卡鉑代替順鉑與紫杉醇配伍能夠在不影響預後的前提下明顯地改善了患者對於化療的耐受性，使得大多數患者能夠在門診即可以接受化療成為可能。 Neijt 等[[]2]隨機對比了DDP/Paclitaxel 和卡鉑/paclitaxel兩個化療方案的差別，發現兩組的治療效果相近，但在副作用方面兩組存在著十分顯著的差別，卡鉑組在噁心、嘔吐及神經毒性方面明顯地較DDP組輕，但是，骨髓抑制為主要的毒性反應。 Skarlos等[[]3}報導了希臘腫瘤協作組的研究結果，本研究將卡鉑/紫杉醇與順鉑/紫杉醇作為晚期卵巢癌的第一線化療，前者獲得了82%的有效率，完全緩解率也達到52%，平均復發時間為20.36個月，作者認為兩種方法均可以獲得較滿意的療效，毒性反應也是可以接受的。 du Bois等{4}報導了德國卵巢癌協作組的研究結果，這是一項含有518例患者的隨機性研究報告，將卡鉑/紫杉醇作為晚期卵巢癌化療的第一線藥物可以獲得75%的有效率，和順鉑/紫杉醇的化療組合沒有差別。 Brown等[[]5]對III/IV期卵巢癌以卡鉑/紫杉醇化療，根據紫杉醇應用劑量將其分為兩組，即第一組(紫杉醇150mg/m2)和第二組(175mg/m2), 平均隨診了29個月，生存率分別為62.5%和73.7%，無瘤生存時間分別為13個月和14個月，作者認為這種化療是晚期卵巢癌安全、有效的化療方案。就目前的研究結果而言，紫杉醇對於晚期卵巢癌
表-2 常用的化療方案
藥物用法
DDP/Paclitaxel 每3-4週一次
DDP 75mg/m2 ivdrip
Paclitaxel 175mg/m2 ivdrip , 3hrs
Carbo/Paclitaxel 每3-4週一次
Carbo AUC 5-7 ivdrip
Paclitaxel 175mg/m2 ivdrip , 3hrs
來講，是一種非常有效的、安全的化療藥物，常用的方案見表-2，因此，目前歐美等發達國家推薦以上兩種化療方案為晚期卵巢癌初治患者的一線化療。
2、復發病例
近十多年來，由於含鉑製劑化療方案的廣泛應用，使得晚期卵巢癌的治療效果較以烷化劑為主的年代明顯地提高，即接受了以鉑製劑為主的化療以後，可以獲得更高的有效率，更長的生存時間。雖然如此，晚期卵巢癌的複發率仍然較高，大多數的患者最終仍將死於癌本身。
在我國卵巢癌患者進行腫瘤細胞減滅術後，應用最廣泛的化療方案是含鉑類藥物的化療方案，其中最常用的是DDP+CTX或DDP+CTX+ADM，他們也是目前我國最常用的卵巢癌一線化療方案。對於卵巢癌復發的治療，在某種意義上來講是改善預後的關鍵，如果能夠通過化療手段遏止住腫瘤的生長，將會不
同程度地改善卵巢癌患者的預後。在諸多化療藥物中，紫杉醇當屬最為有效的藥物之一，據文獻報導對於鉑類藥物化療後復發的病例，有效率可達20%-40%。
Ezcurdia等[[]6]報導了阿根廷多中心紫杉醇研究組的研究結果，自1994年9月至1996 年11月有38例患者入組，其中37例為可以評價的病例，所有的病例均為接受鉑類藥物聯合的一線化療且在一年內腫瘤進展或複發，所有病例均有可測量的大塊腫瘤，另外，其中有18例有CA-125的升高，這些患者接受了每3週一次的紫杉醇(175mg/m2 3hrs 滴注)，獲得了51.3%的臨床緩解率，10個月的平均緩解時間，16.8個月的平均生存時間。
Guastalla 等[[]7]對於以鉑為主的聯合化療期間或之後腫瘤進展的73例卵巢癌患者進行了研究，作者應用嘗試了紫杉醇(175mg/m2 3小時靜滴)/卡鉑(靜滴，AUC為5)，結果獲得了獲得了42%的臨床緩解率，作者將患者分為鉑耐藥組(即化療期間腫瘤進展)、早期復發組(即停化療3-12個月腫瘤復發)和晚期復發組(為停化療12個月以上)三組，結果臨床緩解率分別為24%、33%和70%，因此，紫杉醇與卡鉑的組合是含鉑類化療復發的有效化療方案。
Alberts[[]8]最近提出了對於耐藥和復發性卵巢癌的治療觀點，應該將接受了一線化療後復發的病例分為兩類，第一類為接受一線化療後6個月以上復發，這類多屬於鉑類藥物敏感的患者，第二類為接受一線化療後6個月以內復發，此類多數是鉑類藥物耐藥的病例。根據以上的觀點，對於前者選用紫杉醇/卡鉑或順鉑仍不失為最佳的選擇，作者還提出對於腹腔內有微小殘留病灶的患者，給予順鉑和靜脈/腹腔應用紫杉醇將會給患者帶來更大的益處，無瘤生存率將會進一步的提高。而對於第二類患者來講，由於多數屬於鉑類藥物耐藥的病例，這類應該給予其他化療方案，如單一藥物的化療，常用的藥物有六甲密胺、 topotecan、 口服etoposide, ifosfamide、 liposomal doxorubicin、或其他目前正在進行的臨床實驗。
二、紫杉醇在子宮頸癌治療中的應用
紫杉醇在子宮頸癌的治療中並不像其在卵巢癌的治療中佔據如此重要的地位，但是，由於其在實體瘤中的治療效果，因此，近年來有關其在子宮頸癌治療方面中的應用的研究越來越多，概括起來主要包括三個方面，即對於局限性晚期宮頸癌的先期化療、晚期或複發病例的治療以及放射治療的增敏。下面我們就從這三個方面進行介紹。
1、先期化療
近年來有關宮頸癌先期化療的研究越來越多，DDP和異環磷酰胺是兩種非常有效的藥物，在臨床上應用十分廣泛， 由於紫杉醇是一種頗有前途的抗腫瘤新藥，將其應用於宮頸癌的先期化療得到了許多學者的關注。 Zanetta 等[[]9]對於局限性晚期宮頸癌以DDP、異環磷酰胺和紫杉醇進行先期化療，化療方案見表-3，每三週一次共三次，結果見表-4。其中34例接受了手術治療，6例(16%)經過
表-3 化療方案
藥物劑量用法
紫杉醇175 mg/m2 ivdrip for 3 hrs, day1
順鉑50 -75mg/m2 ivdrip, day1
異環磷酰胺5 g/m2 ivdrip for 24hrs, day1
mea 5 g/m2 ivdrip for 24hrs, day2
3 g/m2 ivdrip for 24hrs,day3
表-4. 化療效果
化療效果例數 %
完全緩解11 28.9
部分緩解21 55.3
穩定5 13.2
進展1 2.6
.
病理證實完全緩解，7例(18%)經過病例證實為顯微鏡下微小殘留病灶(部分緩解), 19例為部分緩解，2例穩定，總的臨床緩解率為84%。目前平均隨診16個月，29例(76%)仍然無瘤存活，7例帶瘤存活及復發，2例死於宮頸癌。
2、復發宮頸癌的治療
對於復發性或轉移性宮頸癌的主要治療手段是化療，但是大多數藥物單一應用的話效果都十分有限，紫杉醇也不例外，一項GOG的研究[[]10]表明單一應用紫杉醇僅能得到17%的臨床緩解， Kudelka 等[[]11]對於宮頸癌患者給予250mg/m2的紫杉醇化療，卻僅僅得到了23%的部分緩解率，因此，許多學者則開始嘗試將紫杉醇與順鉑聯合以改善化療效果。 Papadimitriou等[[]12]以紫杉醇(175mg/m2, iv for 3hrs)和順鉑(75mg/m2 iv)治療晚期或複發宮頸癌，每3週一程，最多用6個療程，結果獲得了47%的客觀緩解率。因此，聯合化療才是研究的方向。
3、放射治療的增敏
紫杉醇作為放射治療的增敏劑，目前尚屬研究階段，從實驗室對於宮頸癌細胞系的研究可以看出，紫杉醇確有放射增敏作用[[]13]，但是，在臨床方面方面多處於臨床實驗階段，結果還需等待，就目前的二期、三期臨床實驗來講，紫杉醇可能會是宮頸癌放射治療的效果有所改善。
三、紫杉醇在子宮內膜癌治療中的應用
子宮內膜癌是婦女常見的惡性腫瘤，由於多數在就診時屬於早期，因此，對於大多數人來講子宮內膜癌是預後非常好的婦科惡性腫瘤。雖然治療本病的效果較好，但是爭論卻是最多的，如放射治療是應用最廣泛的輔助治療方法，它可以減少術後盆腔內的複發，但卻不能改善患者的預後，術前放療好還是術後放療好，化療在子宮內膜癌的治療中起著何等的作用，化療能否改善患者的預後等等。
在諸多化療藥物中，對於子宮內膜癌最有效的藥物是DDP和蒽環類藥物(如表阿黴素、阿黴素等)，既往的研究表明對於子宮內膜癌DDP可以獲得20%的臨床緩解率，而紫杉醇自從問世以來倍受關注，據Thigpen等的報導[[]14]利用紫杉醇治療子宮內膜癌可獲得35%的臨床緩解率。
目前化療主要用於某些特殊的病例，而這些病例在治療方面比較棘手，利用治療子宮內膜癌常規的方法可能效果不佳，甚至可能傳統的化療方案也不十分有效。這些病例歸納起來主要包括三種情況，(1)手術和或放療後復發或病變持續存在；(2)診斷時已屬於晚期；(3)高危組織學類型，如非子宮內膜樣癌。
GOG對30例晚期或複發的子宮內膜癌進行了研究[[]15], 對這些病例採用紫杉醇(250mg/m2 , 靜滴24小時)並配合G-CSF(5 mcg/kg/日，D2-D12)治療，結果獲得了14.3%的完全緩解率和21.4%的部分緩解率，總的緩解率為35.7%。因此，紫杉醇對於晚期或複發的子宮內膜癌病例的治療是有效的，這種方案是可取的，當然仍需等待其長期的療效。
Woo等[[]16]對7例晚期或複發的子宮內膜癌且在應用鉑製劑期間腫瘤進展患者予以紫杉醇(170 mg/m2, 靜滴3小時，每3週一次)治療，結果獲得了43%的緩解率，且緩解期為3-7個月，作者認為紫杉醇對於鉑類藥物耐藥的子宮內膜癌是有效的。
一般說來，惡性腫瘤的複發常預示著可悲的預後，化療和激素治療是所謂姑息治療的主要手段，然而，更加不幸的是即使腫瘤對化療有效，其完全緩解的機會和無瘤生存的時間也是非常有限的，但是，這還不等於已經處於絕望的境地，來自美國MD. Anderson Cancer Center 的Vasuratna A 醫生報導了這樣一個病例，病人患子宮內膜癌，開始予以放療，隨後行手術治療，發現復發和轉移後，患者接受了外照射和孕激素治療，但腫瘤仍在進展，因此給予患者紫杉醇(135 mg/m2, 靜滴24小時)和卡鉑(AUC為7.5)化療，每4週一次，化療8程後完全緩解，到文章發表時已經持續緩解達22個月，這說明紫杉醇對於晚期或複發的子宮內膜癌仍然有相當的療效。
關鍵字：#紫杉醇在婦科腫瘤治療中的應用
