導讀：化療藥物的副反應及防治規範-抗癌健康網-中國一流的癌症腫瘤交流平台
目前，所用的化療藥物，均選擇性不強。即在殺滅腫瘤的同時，對增生活躍的骨髓、胃腸道粘膜、生殖細胞、毛髮和肝、腎等臟器均有不同程度的損傷。據美國的統計，因化療副反應及並發症引起的死亡率為3%～10%。但其發生、發展均有一定規律。因此，密切觀察、及時處理極為重要。
WHO推薦的化療藥物副反應的分度為0級、Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級，見表16。
通常將化療的毒副反應分為兩大類，即近期反應和遠期反應，或局部反應和全身反應。
近期反應
一、靜脈炎和壞死
(一)有刺激性的化療藥物
在靜脈用藥的過程中，如有藥物外滲(或漏出)，可引起疼痛性、化學性靜脈炎甚至壞死。最具刺激性和導致皮膚壞死的抗腫瘤藥物如下：氮芥(BCNU)、卡氮芥、柔紅黴素(DRB)、阿黴素(ADM)、絲裂黴素C(MMC)、ACTD、長春花鹼(VLB)、VCR、長春酰胺(VDS)、鬼臼噻吩甙(VM26)、鬼臼乙叉甙(VP16)。
(二)預防
1.溶液的配製嚴格按要求進行。
2.靜脈穿刺部位避開關節和肌腱。
3.保證用藥靜脈通暢；注射藥物前、後均以生理鹽水沖洗。
4.觀察用藥部位有無發紅及腫脹現象。
5.詢問患者有無燒灼或疼痛感。
(三)治療
儘管採用了十分仔細的操作，藥物外滲仍時有發生。治療的目的是限製藥物擴散和減少永久性組織損傷。具體措施如下。
1.對於保留在靜脈中的輸液針，應立即拔出，更換部位。
2.局部應用熱敷或冷敷。
3.注射拮抗劑或解毒劑，見表17。
4.給予鎮痛藥和(或)抗炎藥。
5.對壞死形成者，將壞死組織切除，越早切除越好。
二、過敏反應
(一)發生率
許多細胞毒類藥物會引起不同程度的變態反應。
1.左旋門冬酰胺酶(L-ASP)：可致嚴重的過敏反應，發生率為6%～43%，過敏反應隨劑量增加而增強。單藥發生高於聯合用藥，靜脈用藥高於肌內註射。過敏反應多出現在接受治療的2周至數週內。
2.DDP引起過敏反應的發生率為1%～2%，與博萊黴素(BLM)和VCR聯合應用時，約5%可發生致命性過敏反應，需特別注意。
3.烷化劑：引起的過敏反應以馬法蘭發生率為高，靜脈用藥的發生率為2.4%，口服僅可見皮疹發生。 BCNU局部應用主要為蕁麻疹和接觸性皮炎。
4.抗生素類抗癌藥物：BLM、ACTD、DRB、ADM等很少引起重度過敏反應。 BLM引起的主要反應是發熱、寒戰、呼吸困難和低血壓等，多發生在用藥後1～4
表16 人體各系統急性及亞急性化療藥物毒性反應分度標準(WHO，1979年)
項目0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度
血液學
血紅蛋白(g/L) >110 95～109 80～94 65～79 <65
白細胞(1 000×109/L) >4.0 3～3.9 2.0～2.9 1.0～1.9 <1.0
粒細胞(1 000×109/L) >2.0 1.5～1.9 1.0～1.4 0.5～0.9 <0.5
血小板(1 000×109/L) >100 75～99 50～74 25～49 <25
出血無瘀點輕度出血嚴重失血出血致衰弱
胃腸道
膽紅質<1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5.1～10)×N >10×N
SGOT/SGPT <1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5.1～10)×N >10×N
鹼性磷酸酶<1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5.1～10)×N >10×N
口腔無紅斑、疼痛紅斑、潰瘍、可進食潰瘍，只進流食不能進食
噁心、嘔吐無噁心暫時性嘔吐嘔吐，需治療難控制的嘔吐
腹瀉無短暫性(<2天) 能耐受(>2天) 不能耐受，需治療血性腹瀉
腎、膀胱
尿素氮、血尿素<1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5～10)×N >10×N
肌酐<1.25×N (1.26～2.5)×N (2.6～5)×N (5～10)×N >10×N
蛋白尿無+，<0.3g/100ml ++～+++ ++++ 腎病綜合徵
0.3～1g >1g/100ml
/100ml
血尿無鏡下血尿嚴重血尿嚴重血尿伴血塊泌尿道梗阻
肺無症狀輕微活動後呼吸困難休息時呼吸困難需完全臥床
發熱(藥物所致) 無低於38℃ 38～40℃ >40℃ 發熱伴低血壓
過敏無水腫支氣管痙攣，無需支氣管痙攣，需藥物過敏反應
藥物治療治療
皮膚無紅斑乾性脫皮，水皰，瘙癢炎性脫皮、潰瘍剝脫性皮炎，壞死，需手術
脫髮無輕度脫髮中度、斑狀脫髮完全脫髮，可再生脫髮，不能再生感染(特殊部位) 無輕度感染中度感染重度感染重度感染伴低血壓心臟節律正常竇性心動過速休息時單灶PVC，房性心律多發性PVC 室性心律不齊心率>100次/分失常心功能正常無症狀，但有異常短暫的心功不足，但有症狀，心功不足有症狀，心功能不全心臟徵像不需治療治療有效治療無效心包炎無有心包積液、無症狀有症狀，但無需抽水心包填塞，需抽水心包填塞，需手術.神經系統神誌清醒短暫時間嗜睡嗜睡，時間不到清醒嗜睡時間多於清醒的昏迷的50% 50%，不能耐受的感覺周圍神經正常感覺異常及(或)腱嚴重感覺異常及(或) 異常及(或)顯著癱瘓反射減退輕度無力運動障礙便秘無輕度中度腹脹腹脹疼痛無輕中度嚴重難控制
注：N為正常值上限小時。
5.抗代謝類藥物和VP16-213：偶爾引起過敏反應。
(二)症狀
過敏反應輕者僅可見皮疹，重者可出現呼吸窘迫、支氣管痙攣、喉頭水腫、血壓下降等。
(三)治療
處理要依藥物致敏性不同和過敏程度而異。
1.BLM和L-ASP：應在用藥前，先給1次試驗劑量，如發生WHO制定的Ⅱ度以上的過敏反應，應立即停藥並嚴密監護患者。
2.輕度反應(WHO標準<Ⅱ度)，給於抗組織胺藥物，口服或肌內註射。
3.重度反應(WHO標準≥Ⅲ度)，應積極搶救，如喉頭水腫，喘鳴者，立即應用腎上腺素0.5～1.0 mg，靜脈注射，必要時5～15分鐘重複，支氣管痙攣者應用氨茶鹼500 mg，加入5%葡萄糖液500 ml，以每分鐘20 mg的速度靜脈滴注。
4.遲發過敏反應，可酌情給予氫化可的松300～500 mg靜脈滴注。
表17 拮抗劑和解毒劑及使用方法
藥物解毒劑及配方使用方法說明
BCNU 取10%硫代硫酸鈉4ml與註射用水6ml混合局部靜脈注射5～6ml，外滲部位作多處皮內註射，數小時後可重複皮下給藥本方法為化中和作用，立即給以足量治療，局部冷敷有效
MMC 50%～100%二甲亞砜1～2ml 外滲部位局部注射1次立即治療，對遲發性潰瘍可能無效
VLB
VCR
VDS 透明質酸酶加生理鹽水，配成150U/ml製劑1～6ml(150～900U)於外滲部位皮內多次注射，數小時之後重複注射本方法可加快外滲藥物吸收，熱敷增加藥物全身吸收，皮質類固醇和局部冷敷會加重毒性
VM26
VP16 透明質酸酶加生理鹽水，配成150U/ml製劑1～6ml(150～900U)於外滲部位皮內多注射，數小時之後重複注射
ADM
DRB 抬高患肢休息24～48小時，局部用冰袋、冰水冷敷，在可耐受的情況下維持24小時，疼痛、紅斑、腫脹超過48小時，約1/3患者發生潰瘍，可請外科醫生清創蒽二腙用1mEg/ml碳酸氫鈉與等量生理鹽水混合成1∶1製劑局部靜脈注射2～6ml；外滲部位多次注射，總量不超過10ml 稀釋的碳酸氫鈉對本品有化學降解作用，可用冷敷
三、造血系統毒性反應
大劑量化療均可導致骨髓抑制。
(一)骨髓抑制的規律
首先為粒細胞減少，其次為血小板減少，而引起紅細胞減少較少見。容易引起骨髓抑制的藥物有：ADM、BCNU類藥物、VLB、MTX、阿糖胞苷(CTS)、ACTD等，見表17。粒細胞下降多在停藥5～7天后出現，達最低值後維持2～3天開始回升。骨髓抑制嚴重者，粒細胞下降快、低、早，而恢復卻慢而難。血小板下降稍晚於白細胞，下降速度快，但恢復較快，有時還有反跳現象。
(二)治療
1.血像下降且無感染或出血徵兆者，嚴密觀察。
2.輸新鮮血：對粒細胞或血小板下降過早、過低或不及時回升者，應及時給予小量新鮮血每次200 ml，每日或隔日1次。
3.輸成分血：(1)適應證：粒細胞輸注適用於經最佳方案抗生素治療後仍有革藍染色陰性菌引起敗血症或軟組織感染的重複粒細胞減少者(中性粒細胞<0.1×109/L)。輸注血小板適用於血小板Ⅲ度以上抑製或有出血傾向者。輸注1 U血小板1小時後，不出現新的瘀血點或血小板計數增加(15～20×109/L)，表示療效適當。輸注粒細胞者，應每日接受輸注，直到粒細胞上升至0.5×109/L以上為止。 (2)並發症：輸注粒細胞有傳播鉅細胞病毒的危險，並可發生嚴重的白細胞凝集素反應。而反复輸注血小板可發生同種異體免疫反應，即患者在接受血小板輸注後血小板並未上升，且時常出現過敏反應。此時，若有緊急情況，可應用組織相容性抗原的血小板。大劑量丙種球蛋白對血小板減少症有短暫的緩解作用(維持1～2週)，用量為每日400 mg/kg。
4.細胞因子：粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-silimulating factor, G-CSF)和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(granulocyte megakarocyte colonys-timulating factor, GM-CSF)的升白細胞作用已得到臨床的充分肯定。化療後應用集落刺激因子的推薦劑量為每日2～10 μg/kg，皮內註射，於停化療後1～2天后(或粒細胞為Ⅱ度以上抑制時)開始，應用5～14天(連用)。一般於用藥2～3天后粒細胞開始上升，第3～4天下降，然後再持續升高達每立方毫米數万個。
5.粒細胞缺乏並發感染的治療：(1)特點：病情發展凶險且迅速；感染灶隱匿難以明確；臨床症狀、體徵不典型，且常被原發病或化療反應掩蓋。 (2)治療原則：及時行血、尿、痰、大便培養和藥敏試驗；詳細而恰當的臨床和化驗檢查：積極應用廣譜抗生素和支持治療。 (3)選擇抗生素的原則取決於下列因素：①院內感染或院外感染；②細菌對藥物的敏感性；③骨髓抑製程度；④所用的化療藥物(如DDP有腎毒性)，應避免使用氨基甙類抗生素。 (4)避免繼發二次感染。
四、肝臟損害
(一)發生情況
化療過程中，80%出現肝功能異常，但停藥後7～10天可恢復正常。但原有肝臟疾患者，可因化療使肝臟損害加重。表現為鹼性磷酸酶、谷丙轉氨酶和膽紅素升高。偶見黃色肝萎縮。已知對肝臟有急性毒性反應的藥物有甲氨喋呤、6-硫基嘌呤(6-MP)和甲基芐肼等，5-FU和KSM有時也可引起肝臟急性損害。
(二)預防
1.應用化療藥物前應檢測肝功能，且必須正常。
2.停化療後7～10天復查肝功。
(三)治療
口服大劑量複合維生素B、C、E和聯苯雙酯，或靜脈滴注葡萄醣醛酸(399 mg加入1%葡萄糖液中靜脈滴注4小時)，每日1次。
五、消化道反應
(一)噁心、嘔吐
1.發生率：應用大劑量順鉑，100%發生嘔吐，3～4級者佔80%；ADM 90%以上有2～3級嘔吐，有些藥物很少引起這一副作用，如VCR。
2.原因：常見的原因為以下幾種：(1)精神、心理上受到刺激；(2)刺激嘔吐中樞的化學感受區；(3)來自咽部、胃腸道的外界刺激。
3.預防和治療：
(1)在應用化療藥物開始或之前，出現噁心、嘔吐(早發性嘔吐)，應用藥物預防的效果不如心理治療。
(2)預防計劃必須在化療開始前做出，才能達到預防的目的(如心理護理等)。
(3)常用治療方案有：
①胃復安或地塞美松，10～20 mg，化療前1小時肌內註射，4～6小時1次。
②胃復安加用地塞美松：各10 mg，化療前後30分鐘各經靜脈給藥1次，24小時內2～3次。
③國外推薦大劑量胃復安1～2 mg/kg加地塞美松10 mg加安定10 mg加苯海拉明20 mg，聯合應用，胃復安於化療前後30分鐘各經靜脈給藥1次，其他藥物在化療前給藥1次。此方案優點為價廉，但大劑量胃復安可引起錐體外系神經症狀，需特別注意(可採用氟呱啶醇2.5～5 mg，緩慢靜脈滴注)。
④抗5-羥色胺受體藥物，此類藥物很多，如樞复靈、康醛、思丹西酮和蘇丹等，療效較好且無椎體外系反應，缺點是價格昂貴。臨床常用量：樞复靈8 mg靜脈滴注，化療前後30分鐘各1次；康醛3 mg，化療前30分鐘，靜脈快速滴注1次。
(4)糾正水、電解質平衡。
(二)粘膜潰瘍
1.發生率：MTX和KSM引起的口腔潰瘍多見且重；5-FU次之；ADM和ADM大劑量應用也可發生。
2.症狀：(1)粘膜變紅，疼痛常出現於用藥5～6天后。 (2)抗代謝藥物多可引起唇頰粘膜變紅；KSM可引起舌邊和舌根粘膜變紅。嚴重的可延及咽部、食道以至肛門，少數可波及尿道口和陰道口的粘膜。
3.治療：(1)生理鹽水高壓沖洗；(2)0.5%～1%雙氧水塗抹創面1分鐘，之後漱口，沖洗乾淨，並塗以素高捷療口腔軟膏，或口腔潰瘍散。
(三)腹瀉
1.發生率：見於應用5-FU者。
2.症狀：(1)腹痛、腹瀉及便血，並發偽膜性腸炎者可見偽膜。但無裡急後重感。 (2)大便塗片為菌群失調。 (3)大便培養有難識別的厭氧梭狀芽孢桿菌或金黃色葡萄球菌。 (4)嚴重者發生水、電解質平衡失調、發熱及中毒症狀。
3.治療：(1)立即停止化療和廣譜抗生素的應用。 (2)及時送大便培養(包括普通培養和厭氧菌培養)。在等待培養結果時，根據大便塗片結果即可開始治療。 (3)動態觀察大便塗片結果，並調整用藥。 (4)常用藥：表飛鳴(乳酶生)3 g，每日3次；萬古黴素0.2 g(或去甲萬古黴素0.1 g)，每日3～4次，口服。厭氧菌感染者加用滅滴靈0.6～0.8 g，每日3～4次，口服。 (5)靜脈補充足量液體，糾正電解質平衡失調，注意晶體液體和膠體液體的比例。
六、泌尿系副反用
(一)腎臟損害
1.發生情況：許多化療藥物對腎臟均有直接毒性作用。其毒性與給藥方式和劑量有關。 DDP的腎毒性最為嚴重，大劑量MTX次之。 CTX和氮烯啉胺居其後。
2.診斷：(1)血清肌酐、尿素氮、尿酸增高。 (2)肌酐清除率下降。 (3)嚴重時可發生少尿以至無尿。
3.預防：(1)化療前、後大量利尿(包括飲水和輸液)，每日尿量至少2 000 ml。 (2)化療前檢測腎功能，以決定用藥量。 (3)避免同時應用對腎毒性強的藥物，如氨基甙類抗生素。 (4)適當應用解救藥，如腹腔內大劑量DDP灌注時，同時經靜脈給予硫代硫酸鈉；應用大劑量MTX化療後，可應用四氫葉酸鈣肌內註射；應用6-MP時，同時給予別嘌呤醇。 (5)尿的鹼化治療，可口服碳酸氫鈉，每日4 g，分次服用。應用大劑量MTX化療者，於化療前1天開始服藥至停化療後72小時。
4.治療：(1)立即停止對腎臟有損害的藥物。 (2)必要時，行血液透析治療或血液過濾。 (3)應用速尿或滲透性強的藥物(甘露醇、山梨醇)利尿。尤其在尿路梗阻、少尿及無尿時。
(二)出血性膀胱炎
此種副反用僅發生於CTX或異環磷酰胺長期應用的過程中。
1.臨床症狀：(1)尿頻、尿急、尿痛。 (2)先為顯微鏡下血尿，晚期為肉眼血尿，可持續數週之久。 (3)因膀胱大出血填塞膀胱，尿毒症和尿失血症而致患者死亡者，少見。
2.診斷：(1)尿常規檢查，必要時可行膀胱鏡檢查。 (2)肌酐、尿素氮、尿酸異常。 (3)應與急性膀胱炎、泌尿系結石和膀胱腫瘤鑑別。
3.預防：(1)化療期間大量水化；(2)應用保護劑美斯鈉(巰乙碳酸鈉)治療，用法為化療時同時靜脈注射400 mg，之後4小時和8小時重複給藥。
4.治療：(1)補充足夠液體，以5%葡萄糖為主。 (2)留置尿管反复膀胱沖洗或恥骨上尿液引流。 (3)嚴重患者可滴注甲醛。但需注意於膀胱瘺及膀胱輸尿管回流時禁用。
七、心臟毒性反應
1.發生率：對心臟有明顯毒性的化療藥物主要有ADM和DRB，以前者為甚。累積量少於500 mg/m2時，充血性心衰的發生率低於1%，劑量在500～600 mg/m2時，心衰的發生率上升為10%；而劑量大於600 mg/m2時，心衰發生率可高達30%～40%。
2.診斷：(1)心悸，嚴重者可有心衰的表現。 (2)心電圖、超聲心動圖或(和)心肌酶譜異常。
3.預防：(1)單次用藥及累積量要嚴格控制。 (2)累積量控制在550 mg以內。 (3)有縱隔放療史、年齡>70歲及同時應用CTX者，累積量限制在450 mg以內。 (4)出現心髒病症狀時應隨時停藥。
4.治療：按傳統方法，如強心、利尿、限鈉和吸氧等。
八、肺臟毒性反應
1.發生率：BLM引起的肺毒性反應的發生率大約為2%～45%，與劑量呈正相關。其次為MTX。
2.診斷：氣短、憋氣、肺功能異常(測定值可因方法不同而異)，胸片呈現彌散性肺炎或間質肺炎的表現。
3.預防：(1)嚴格用藥量：累積量限制在450 mg以內。 (2)常規行肺功能測定和攝胸片。 (3)年齡大於70歲和縱隔接受放療者，用藥量要減少。
4.治療：(1)BLM引起的肺毒性反應，無肯定有效的藥物治療方法。糖皮質激素能否改善肺功能尚有爭議。 (2)MTX引起的肺炎，用糖皮質激素治療可有益於其逆轉。強的松每日60 mg，連用1～2週，對早期患者有可能治愈。 (3)氧療對BLM所引起的肺炎有害而無益。
九、神經系統毒性反應
1.發生率：(1)DDP接受治療時不進行水化處理，約30%發生聽力損害。 (2)甲基芐肼可引起30%的患者出現精神症狀，17%可出現末梢神經損害。 (3)L-ASP可引起25%～60%的患者出現精神障礙。 (4)VLB累積量超過mg 時，末梢神經損害可高達60%。內臟神經毒反應可表現為麻痺性腸梗阻。 (5)MTX鞘內用藥累積量超過200 mg，可發生白質腦病。
2.診斷：根據不同神經系統受損，而出現的不同的臨床症狀、體徵和實驗室等檢查而確診。
3.預防：嚴格控製藥物劑量，如MTX鞘內用藥，每次用量應限制在15 mg以內，總累積量不超過200 mg。
4.治療：對症治療。
遠期反應
1.化療肺：如前所述，在此不再贅述。
2.心功能不全：可因ADM和其他蒽環類藥物蓄積而引起。
3.中樞神經系統的變性改變。
4.性、生殖器官的損害：不育、女性閉經。
5.第二癌出現(尤其在長期、連續應用大量化療藥物後，可引發白血病。近年來，已有長期應用鬼臼乙叉甙發生白血病者的報導。
上述除閉經為可逆性的以外，其餘晚期毒副反應均是不可逆的。目前，尚無預防的方法，僅為對症處理。
關鍵字：#化療藥物的副反應及防治規範
