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1901年Pierre Curie發明了能夠埋入組織內帶有包殼的放射性同位素。 1909年Pasteau和Degrais在巴黎的鐳放射生物實驗室，利用導管將帶有包殼的鐳置入到前列腺，完成了第一例近距離治療前列腺癌。 1915年Barringer醫生在美國紐約紀念醫院腫瘤中心完成了第一例鐳針插植治療前列腺癌。他利用4~6英寸長鐳針，通過會陰部直接插入前列腺，手指放入直腸引導植入針。之後James Ewing醫生對其治療的患者進行隨訪檢查，結果證明前列腺腫塊明顯縮小，部分病例完全消失。儘管前列腺癌對射線具有較好的反應，但是，通過這種技術卻難以得到理想的局部控制，因為達到控制腫瘤的劑量往往造成直腸嚴重損傷。因此，在其後的30年間，這一技術並沒有得到廣泛的開展，期間偶爾有過一些關於放療技術改進的報導。

1931年瑞典的Forssell提出了近距離治療的術語。 Quimby提出了劑量表格計算方法，而後曼徹思特的Paterson和Parker醫生將這一計算法則進一步完善。 1952年Flocks醫生在美國Iowa 州立大學首先創了術中組織間注射膠體金粒子溶液治療前列腺癌，之後發表了500多例不能手術前列腺癌的治療情況，結果並發症和死亡率均較低。七十年代，高能加速器的研製成功，前列腺癌外放療變得十分普及。 Bagshaw、del Regato和Bennett先後發表了外放療治療前列腺癌的結果，他們認為外放療可實現前列腺高劑量均勻照射，達到治愈目的。一時間外放療成為當時局部前列腺癌的首選治療。同期，Scardino和Carlton再次引入前列腺癌近距離治療概念。

二、恥骨後開放粒子種植治療

七十年代早期，美國紐約紀念醫院的Whitmore醫生開創了經恥骨後組織間碘粒子種植治療前列腺癌的先河，形成了今天前列腺癌近距離治療的基礎。技術流程為：通過中線切除兩側腹膜外盆腔的淋巴結，根據觸摸到的前列腺長度、寬度和進針深度來判定種植體積，再根據經驗決定最佳劑量、粒子數和植入針數，之後進行125I粒子植入。植入針長15cm，口徑為16，經恥骨後插入前列腺，直到進入直腸內前列腺指診手指尖能夠感覺到為止，保持針與針之間的平行排列，針間隔為0.5~1cm。利用一種特殊設計的自動裝置將粒子以一定的間隔種植進去，之後撤出植入針。

粒子種植治療限局性的腫瘤較外放療有如下優勢：（1）劑量分佈更適形於腫瘤的形狀和大小；（2）隨著同位素的衰變，腫瘤照射時間延長，接受較高劑量照射，而周圍正常組織損傷較小；（3）粒子種植治療減少了患者和操作人員治療時間。由於理論上的優勢，在其後的15~20年間，前列腺癌恥骨後125I粒子種植治療配合盆腔淋巴結清掃術變得十分流行。

但是粒子種植治療的也有其局限性：（1）患者需要住院；（2）一個標準的剖腹術需要移動前列腺；（3）手術本身俱有內在的引起並發症的危險；（4）整個植入手術仍具有一定的盲目性。劑量和植入針的插植是根據簡單的觸診和大致的估計，均勻種植粒子在技術上仍有相當的難度，明顯的低劑量區和高劑量區時有發生。由於沒有精確的三維治療前計劃系統和圖像處理技術，因此，合理評價粒子種植治療的質量是不可能的。

三、放射性粒子種植治療前列腺癌的再度回歸

60~70年代，粒子治療伴隨著新技術的進展再度顯示其優勢。新技術包括後裝技術、核反應堆生產的核素取代了鐳和計算機治療計劃系統的引入。 60年代末期，125I在美國紀念醫院腫瘤治療中心研製成功，並應用到臨床B期和C期前列腺癌治療。

1970~1985年，美國紀念醫院1013例前列腺癌患者接受了125I粒子種植治療和盆腔淋巴結清掃術。手術流程包括恥骨後開腹，盆腔淋巴結清掃，分離前列腺，插植植入針。腹膜外淋巴結切除後，檢查前列腺，確保暴露充分，術中測量前列腺大小，求出平均體積。當時種植粒子數量和空間分佈的計劃具有相當的局限性，其根據是依靠平均尺寸系統的列解圖法（nomogram）。計算後得出匹配周邊劑量（matched periperal dose,MPD）。 MPD的定義為一個與數學橢圓體積相匹配的體積計算劑量。為了減少直腸的損傷，植入針在粒子種植之前退出1cm。這種開放的恥骨後近距離治療操作非常煩瑣，需要非常熟練的技術人員方能保證植入針插植的位置相對精確。無論是好的計劃，還是不好的計劃，對於一個沒有經驗的醫生，MPD是一樣的，低劑量區經常被忽略。

1970~1978年間，根據經驗建立起的125I腫瘤最佳照射劑量是140~160Gy，對於3.0~4.0cm或更小的靶體積很容易達到這一劑量。而對於較大的靶體積，為了獲得滿意的MPD，需要提高種植粒子的活性。對於高分級腫瘤，初始劑量率為8~10cGy/h，總劑量為160Gy，方可達到理想療效。

1978年7月，改進的盆腔淋巴結切除術取代了傳統的盆腔淋巴結清掃術，在沒有影響淋巴結分期的基礎上，大大的降低了術後的並發症。經驗證明，淋巴結轉移不但預示著具有全身播散的傾向，而且預示著腫瘤不可能完全被射線包括，因為放療只是局部區域治療手段。 125I粒子種植治療的結果顯示沒有嚴重的並發症，所有的直腸和尿道並發症也自行消失。 90％患者維繫了性生活能力。 B期和C期腫瘤，淋巴結陰性，MPD 140Gy粒子種植治療後，15年總的局部無病生存率為60％，與根治術或外放療的療效相似。

80年代後期，粒子種植治療出現了新的技術進展，如經直腸超聲技術、經會陰模板指導系統、改進的圖像分析技術和新的放射性核素等。 Puthawala等首創了恥骨後經會陰模板引導短暫銥針插植治療。 Martinez等提出外放療與多點會陰部施源器結合治療局部晚期前列腺癌。 1983年Holm等提出了超聲引導下經會陰125I粒子種植治療前列腺癌。 90年代中期，適應症選擇標準的提高、計算機治療計劃系統、術後分析系統和新的放射性核素的出現，使這一技術得以進一步發展和完善。

四、現代前列腺癌粒子種植治療

近距離治療包括短暫和永久種植治療兩種。短暫插植治療是根據腫瘤情況預先計劃，將導管或植入針插入腫瘤，之後利用假粒子源分析計算劑量，達到理想的劑量分佈時，再通過後裝將放射性粒子源輸送到指定部位進行照射，到達一定時間後，由計算機控制將放射源退回到儲存裝置內。有時由於臨床的特殊情況，導管的構型並不能完全遵循治療計劃。後裝治療可以糾正由於導管位置變化而造成的劑量偏差。短暫近距離治療可以連續照射幾天（低劑量率），也可以間隔幾天照射，每次幾分鐘（高劑量率）。

經會陰粒子種植治療也叫組織間種植治療，簡稱粒子種植治療。它是根據預先制定的計劃，將放射性粒子直接種植進腫瘤瘤體內。儘管針也可以插入瘤體內，但是其目的是種植粒子，種植後針取出，而粒子永久留在體內。粒子持續不斷的釋放射線，直到衰減終結。

短暫和永久治療技術已廣泛應用於前列腺癌治療。短暫治療的追隨者強調這一技術有劑量分佈的優勢。而永久粒子種植治療的擁護者認為，雖然粒子的位置在種植後不能改變，但是，在治療前計劃階段和手術實施階段均可靈活地調整粒子的空間位置，達到最佳劑量分佈。另外永久近距離治療可在門診進行，不需住院。表1 比較了短暫和永久粒子治療前列腺癌的各自特點。

（一） 粒子種植治療患者選擇標準

1、頭頸部腫瘤

頭頸部術後或放療後復發腫瘤、直徑小於7cm，距離大血管1cm以上，預計生存期大於3個月，均可以考慮進行粒子治療。

2、肺癌

外周型肺癌，因內科禁忌症無法手術者，腫瘤直徑小於5cm，可進行粒子植入治療。

3、乳腺癌

因內科禁忌症而無法手術切除的早期乳腺癌也可進行粒子治療，粒子治療後視情況配合全身治療。

4、胰腺癌

局部晚期無法切除的胰腺癌，首選粒子植入治療，後配合外放療和全身化療。

5、復發直腸癌

復發直腸癌可進行粒子植入治療，後配合外放療和全身化療。

6、前列腺癌

對於高分期和分化較差的早期前列腺癌，統計學研究發現粒子治療後具有較高的局部復發率，B2期腫瘤125I治療後有較高的並發症發病率。但是，有些報導認為，對於較高分期的前列腺癌，外放療與粒子治療具有相似的生存率。最近大量研究關於I、II期前列腺癌經會陰粒子種植治療的報導。 Stone等建議在向前列腺癌患者推薦粒子治療是唯一治療措施之前，應該進行更嚴格的分期，包括精囊腺穿刺和腹腔鏡淋巴結切除術。

Nori等研究發現，患者PSA小於10ng/ml（生物化學FFR定義為PSA小於1ng/ml，並且不升高），具有較好的預後。這一點同樣適於PSA大於10ng/ml，Gleason分級≤5的患者。根據他們的經驗，將前列腺癌的危險因素分為三組（見表2）。對於中等危險組患者，建議先行外放療45Gy/25f，後進行粒子種植治療，125I劑量為10Gy，103Pd劑量為8~9Gy。

（二） 同位素的選擇

1、 198Au

198Au是最早用於前列腺癌治療的同位素。半衰期較短，為2.7天，最大能量為1.2MV，臨床應用的不利因素為操作人員需要特殊防護。由於這一原因，198Au治療前列腺癌沒有得到普及。目前臨床最常見的核素為125I和103Pd。

2、125I

125I的半衰期為60天，光子能量為27KV。它的最大優勢是不需要特殊防護。但是由於其能量低，穿透距離較短，可引起治療體積內部分區域不能接受足量照射。因此，臨床治療時非常需要精確種植粒子，確保劑量分佈均勻。同時由於其初始劑量率較低，大約為8~10cGy/h。因此，對於分化較快的腫瘤，其療效需要進一步探討。

3、103Pd

103Pd半衰期為17天，光子能量為21Kv，初始劑量率為20cGy/h。其治療優勢與125I相似，臨床應用時易於防護和劑量局限。不利方面是劑量衰減過快。

目前尚沒有臨床比較103Pd與125I治療前列腺癌療效的研究。然而，通過實驗室鼠前列腺腫瘤模型研究發現，103Pd治療增殖快速的腫瘤療效優於125I，而在增殖較慢的腫瘤並沒有顯示同樣的趨勢。早期通過數學模型研究證明，對增殖較慢的腫瘤，125I療效優於103Pd。腫瘤倍增時間小於10天者，103Pd較125I更具有優勢。根據這一模型，198Au的療效最差。

4、169Y

曾經有人建議利用169Y取代125I治療前列腺癌。因為它的初始劑量率為12.5cGy/h，光子能量為93Kv。與103Pd和125I相比，169Y劑量分佈更均勻，周圍組織劑量受量更少。但是，它的不利因素為在300KV處有一個小的光子峰，這一點明顯的影響了臨床輻射防護的要求。由於169Y的高度特殊活性，人們希望將其研製成物理上非常小的、高度活性的粒子源，進而取代短暫治療的192Ir源。

5、192Ir

192Ir是平均能量為400Kv的γ射線源，半衰期為72天。主要用於前列腺癌短暫插植治療，包括低劑量率和高劑量率兩種。低劑量率短暫插植治療抵消了永久粒子1天門診治療的優勢。 192Ir的優勢是可以通過調整植入針的位置來達到改進劑量分佈的目的。最近有一些關於高劑量率192Ir治療前列腺癌的報導。然而，這一技術需要應用高劑量率放射源，患者本能不願意接受。

（三） 放射生物學的認識

1986年，低劑量率放射性核素125I和103Pd的出現使人們更加關注其放射生物學特性。高劑量率核素如192Ir，可穿透較遠的距離，因此為了獲得理想的劑量分佈，每個粒子的空間位置並不是最重要的。由於高能量核素穿透力強，周圍正常組織不可避免接受過量照射，往往引起嚴重的並發症或限制了腫瘤接受有效的照射劑量。低能核素的能量僅局限在前列腺，因此，粒子的空間分佈必須精確，避免由於穿透力弱而造成低劑量照射。

一個給定的同位素，它的初始劑量主要取決於半衰期和總的處方劑量。劑量率是一個決定生物學效應的重要因素。一個固定劑量的殺傷效應隨劑量率降低而下降。高劑量率對正常組織和腫瘤的損傷效應均較低劑量率大。由於正常組織耐受力的限制，高劑量率源通常給予較低的總劑量，避免並發症發生。細胞對射線的反應是由其自身內在的放射敏感性、細胞週期和氧狀態決定的。臨床實際應用時，情況比較複雜，因為不同的細胞週期分佈或組織結構，其上述特點都是不一樣的。根據劑量率和腫瘤細胞週期選擇放射源，對於控制腫瘤是十分重要的。

近來，永久和或短暫種植治療前列腺癌呈上升趨勢，對於早期前列腺癌，他們的優勢已明顯超出根治性手術和外放療。

（四） 短暫插植近距離治療

短暫插植治療是根據預先計劃的輪廓，將導管或針插入腫瘤，之後進行劑量分析。由於外放療劑量的限制，短暫插植治療主要用於局部劑量提升。 192Ir是主要的同位素。大多數研究描述了192Ir的使用方法。早期研究報導是通過開腹後插植，而不需要CT或TRUP指導，結果並發症發病率較高。近年來隨著插植技術的改進和源強的提高，並發症的發病率明顯下降。過去患者需開腹行淋巴切除，經會陰模板引導放置植入針，192Ir放在針內，再根據治療計劃調整針的位置（如圖3 ），達到計劃劑量後撤出針和192Ir源。隨著TRUS和高劑量率192Ir後裝設備的改進，允許應用接觸短暫192Ir插植治療。儘管患者需要住院，但不再需要開腹，植入針留置時間縮短為2天。一般高劑量率後裝機由計算機控制，可以保證操作人員避免照射。治療在幾分鐘內完成，而不是幾個小時。理論上講，192Ir可以治療更晚期腫瘤（T3），但是由於其劑量率高，穿透力強，往往不可避免地引起前列腺周圍正常組織的損傷，尤其是直腸。有報導192Ir低劑量率近距離治療聯合外放療治療B和C期前列腺癌，結果75~85％針吸活檢陰性，但嚴重的並發症為10~20％。

五、放射性粒子近距離治療計劃

短暫和永久粒子治療計劃是相似的。基本步驟是：①根據診斷學方法（CT或超聲）評估前列腺體積；②決定源的總活度和③決定粒子在腫瘤靶區內的空間分佈。

1、腫瘤體積測定

既往腫瘤體積測定是利用卡尺術中測量其平均尺寸。這種方法由於在術中進行，由於直覺上的困難，缺乏理想的視野和空間。通過術中超聲或CT來測量腫瘤靶體積。

（1） 經直腸超聲測定前列腺體積：所有患者都需要從前列腺底部到頂部以5mm間隔進行橫斷面掃描。之後勾畫前列腺輪廓，根據步進裝置和連續的體積平均輪廓測定技術測定前列腺體積。

（2） CT：也可以通過CT測定腫瘤體積。以3~5mm間隔掃描，獲得所有的腫瘤的圖像，體位要求與治療計劃時的位置一致。

超聲的優勢是腫瘤邊界銳利，操作簡便，價格低廉和可以保證獲得圖像時的體位與手術時基本一致。但是有時超聲探頭可引起圖像扭曲，甚至非常明顯，這和探頭的位置和導管內水的多少有關。 CT掃描圖像提供了一個清晰的骨解剖結構，根據其與模板的關係，可以對進針的角度進行調整。 TRUS與CT測定的前列腺體積有區別，CT往往過高估計前列腺體積，而TRUS測的體積與前列腺手術獲得的體積接近。但是，獲得理想的體積測定結果主要依靠操作者的技術和嚴格遵循近距離治療原則。兩種技術均可獲得了理想的治療療效。

（3） 新的影像技術

直腸內螺旋MRI （endorectal coil MRI）：直腸內螺旋MRI能夠清晰的顯示前列腺輪廓，是一種非常有前途的掃描技術。以MRI為基礎的外放療計劃仍處於研究開發階段。目前還沒有發現利用MRI做近距離治療計劃治療前列腺癌的報導。理論上講，直腸內螺旋MRI可以模擬直腸內超聲探頭的優勢，清晰顯示神經血管束、精囊腺和包囊外區域。人們希望直腸內螺旋MRI能夠將以CT為基礎的、顯示前列腺和會陰關係的計劃優勢，和術中隨時提供計劃、前列腺圖像清晰銳利的超聲優勢結合起來。

2、 計算粒子總活度

目前使用的軟件是根據經典的劑量計算體系編輯的。美國紐約Memorial Sloan-Kettering Caner Cener曾繪製過125I和103Pd的列解圖。列解圖描述了MPD。首先求出三個軸向的靶尺寸，之後計算平均尺寸。粒子植入的總活度與尺寸的關係可根據數學公式求出。

粒子數=[（长+宽+厚/3）×5]÷每棵粒子活度。

125I的MPD為160Gy，103Pd的MPD為110Gy。很顯然，靶體積和等劑量曲線體積彼此不能完全吻合。幾個研究組建議，利用列解圖精確計算總活度是不合適的，建議增加20~30％總活度。

3、 決定粒子空間分佈

CT掃描技術可以明確前列腺位置與模板位置的關係，指導進針方向和精細調整粒子種植。超聲技術是通過手術過程中針的位置來均勻種植粒子，粒子間隔1cm。大多數研究組都提出，前列腺癌治療時應降低中心區劑量來減少尿道的並發症，胰腺癌治療時應避開血管和胰管。 Stock等建議可在前列腺周邊區域種植粒子來達到這一目的。 Wallner提出尿道劑量應限制在400Gy以內，直腸劑量限制在100Gy以內。

4、三維粒子種植治療計劃系統

人們已經認識到，有時放射治療和近距離治療後的局部失敗是由於不能確切的了解腫瘤的侵犯範圍或由於腫瘤周圍正常組織耐受性的限制，不能給予腫瘤致死劑量的照射。在過去10年當中，傳統治療計劃的限制在於：腫瘤和正常組織的邊界只能是大約估計，治療計劃顯示的等劑量曲線沒有含蓋整個靶體積，治療計劃的評估和最優化只是建立在有限的幾個平面等劑量的顯示基礎上，而不是完全的劑量－體積信息。近來診斷影像技術的進展，可以保證在三維空間上區分正常組織和腫瘤組織。三維治療計劃系統的基本特徵是構成一個三維適形放療的空間。正常結構以體積表示，在CT層面上，沒有一點或一個輪廓的局限。根據治療計劃掃描的每一層厚度，一般要求10~20層或更多。將這些靶區的多層軸向掃描圖像在三維空間上重新構建出整個前列腺和周圍正常組織。靶區可由一個人定，也可由幾個人共同製定。物理師能夠在三維空間上看到靶體積或正常組織體積與等劑量表面覆蓋情況。這一特徵對於判定腫瘤靶體積和精確躲避周圍關鍵結構是非常有幫助的，尤其是腫瘤與關鍵器官相鄰較近時，如直腸和膀胱。此外，劑量－體積－直方圖計算表明，靶體積和危險組織和器官的劑量均具有顯示體積的功能。理論模型可以預測並發症，而劑量－體積－直方圖可比較不同的治療計劃。

由於放射性核素釋放的射線在較短的距離內迅速衰減，所以，粒子源在靶體積內的分佈十分關鍵。計算機技術的引入，保證了近距離治療劑量在靶體積內呈三維空間分佈，這樣大大提高了近距離治療的精確度，使臨床腫瘤放療劑量自動計算變得簡單易行。目前，單一放射源的劑量分佈計算是根據數學模型創立的，計算機創立的等劑量曲線是根據CT、MRI或US圖像提供的信息進行劑量計算和評估。

5、永久粒子種植治療質量評估

為了評粒子種植治療估質量，大多數研究組根據盆腔前後和側面平片來計算種植後劑量。 28％是根據DVH計算，21％根據MiPD，14％根據CT掃描圖像。近來，使用CT掃描進行種植後評估有明顯上升趨勢。 CT掃描可以在每一個軸向切面上顯示MPD和對種植質量進行最好的評估。如果治療前計劃是根據CT掃描獲得的，那麼治療後最好也用CT掃描進行評估。

目前，關於粒子種植治療質量和總劑量、預後的研究甚少。部分研究提示提高劑量或種植質量可以改善預後。

由於判定腺體接受劑量的限制（水腫消退時間無法確定），使得對以上結果的解釋非常困難。目前有許多方式評估種植質量（如MiPD、MPD、DVH或CT），這樣很容易對治療結果產生誤導和矛盾的評估。實事上，每一種種植技術的處方劑量、靶區實際獲得劑量和腫瘤根除劑量之間的關係尚不清楚。同時，也沒有照射劑量和體積與尿道和直腸並發症之間相關性的報導。

6、特殊考慮

治療前圖像可以顯示不同尋常大的腺體或