導讀：癌症從有記載的歷史來看，它已經陪伴了人類數千年之久，古希臘醫生希普克輪特曾認為癌症是體液失衡的結果，現在我們知道癌症實質上應歸咎為基因結構與功能的異常。
圖1：癌症治療的里程碑事件
手術是治療癌症的第一個武器
在實驗室幾個小時就可以完成的實驗，在臨床卻需要幾個月甚至幾年，所以實驗室研究雖然碩果累累，但臨床上卻進展很慢。圖一和圖二描繪的是腫瘤相關的四個領域——腫瘤治療、腫瘤的預防和篩查研究、病毒和腫瘤疫苗的發展以及控煙——在過去兩個世紀以來的進展。
在腫瘤的治療中，手術是第一個可用的治療手段。 1809年，Ephraim McDowell 在沒有使用麻醉藥的情況下摘除了一個卵巢腫瘤，這為腫瘤可以通過手術治療提供證據。 1846年John Collins Warren 第一例公開使用麻醉藥的報導以及1867年JosephLister 引入的消毒技術為19世紀到20世紀間許許多多的“第一例”外科癌症手術鋪平了道路。這些具有創新精神的外科醫生甚至表示任何部位的腫瘤都可以手術切除。
圖2：癌症預防領域的劃時代事件
對腫瘤手術最深遠的影響發生在1894年，彼時，正是William Halsted醫生將乳腺癌根治術引入到腫瘤手術治療當中來。他施行該手術是基於乳腺癌以離心的方式從原發腫瘤向周圍組織擴散這一假設而進行的。 Halsted建議整體切除周圍組織，甚至切除累及肱骨的組織。儘管缺乏證據支持，整體切除似乎成了公認的“癌症手術”。不過整體切除這種手術方式遭到了一位叫Bernard Fisher的外科醫生的質疑。基於囓齒動物腫瘤試驗，Fisher提出乳腺癌早期是通過血液和淋巴組織傳播的。他推測淋巴結受累僅僅是一個廣義的疾病蔓延的跡象。根治性乳房切除術既切的太多也切的太少：對小的腫塊切的太多，對已經發生轉移的大的腫塊切的太少。
在一系列由Fisher領導的美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組實施的臨床試驗中，他明確指出如果手術輔以化療、放療或聯合化放療，乳腺癌根治術和單純切除腫瘤沒有什麼差別。 Fisher的研究同時表明，小的根治手術加化療或者放療同樣可以減少復發率。這些研究革命性地改變了乳腺癌的治療，癌症手術也變得更加有效，復發率更少。
放射治療的時代
放射治療的時代開始於1895年，倫琴當時發現了X射線;Pierre 和Marie Curie於1928年發現了鐳，該發現加速了放療的進展。 1928年，分割的放射治療可以治愈頭頸部的腫瘤，這是放療的一個里程碑。現代放射治療開始於1950年引入的放射性鈷遠距離治療。此後，藉由計算機技術的進步，放療科醫生可以精確的把電子束的能量定位到腫瘤所在部位而不傷及周圍正常組織。手術和放療已經成為更有效的手段，不但復發率更少並且可以結合其他治療。
不過，到了20世紀50年代，無論腫瘤手術切的多麼徹底、放射治療有多麼的好、或者用多高的放射劑量，通過手術、放療或者兩者結合治療腫瘤的效果變差了。大約只有三分之一的腫瘤可以通過這兩種方法單獨或聯合治愈。
化療登上歷史舞台
Paul Ehrlich是19世紀末20世紀初利用化療藥物治療癌症第一人。自從二十世紀初發展出移植腫瘤的動物模型後，研究人員在20世紀前半葉致力於在基於小鼠模型中建立可靠的能預測抗人類腫瘤的活性的篩選系統。然而，他們的努力大部分沒有成功。部分原因是測試人類新基因的能力有限。這期間有兩件事為抗癌藥物的未來帶來了希望：1943年耶魯大學的研究人員用氮芥對淋巴瘤進行了治療以及1948年Farber研究所的報告認為葉酸可以誘導兒童白血病的暫時緩解。 1955年，上述兩個發現點燃國際其他研究機構開發抗腫瘤藥物的熱情。在這之後，腫瘤化療在爭議聲中啟動。在這期間科學家取得的重大進步包括20世紀60年代中期有確鑿的證據表明聯合化療可以治療兒童白血病和成人的分化成熟的霍奇金淋巴瘤。
手術和放療聯合輔助化療的治療方案表明：化療有緩解症狀的效果。醫生們開始接受了化療。 20世紀70年代中期，乳腺癌輔助化療的兩個具有里程碑意義的研究發表：一個來自NSABP，1975年Fisher和他的同事測試了一個單一的化療藥物方案。另一個來自意大利，1976年Bonadonna對一個組合化療藥物方案進行了測試。後一個研究評估的是由美國國立研究所開發的一個組合化療方案(環磷酰胺，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶)，該研究是和米蘭癌症研究所合作的。儘管可手術的乳腺癌患者大部分來自美國，但是當時的美國卻沒有大的研究中心願意把化療作為輔助治療。這兩項研究的結果呈陽性，研究得以繼續進行。到1991年，在化療藥物、激素、更好的早期診斷工具以及精心設計的臨床試驗的幫助下，乳腺癌的死亡率開始下降。
另一方面，乳腺癌輔助治療的成功對其他癌症(如大腸癌)的術後藥物治療也存在藉鑑意義。比如借助早期診斷、預防和輔助治療的力量，在過去的四十年中，大腸癌的死亡率已經下降了40%。
靶向治療開闢新天地
癌症治療的另一個典型變化發生在2006年，Druker等人研究了靶向治療藥物(伊馬替尼)在分子異常的慢性粒細胞白血病治療中的療效。該項研究證明針對特定異常分子的靶向治療可以把某些癌症轉變成可控制的慢性疾病。從那時起，化療華麗轉身為為有針對性的治療手段。並且現在癌症靶向治療的主要研究內容就是尋找針對特定分子的靶向藥物，最近，利用靶向藥物在治療一些難治性腫瘤上取得了相當的進展，其中就包括黑色素瘤和肺癌。
手術、化療和放療是治療癌症的三架馬車。在過去的25年中，免疫治療已作為癌症治療的重要組成部分。 19世紀80年代科學家發現抗體，儘管免疫學研究已經開展了將近100年;但是對癌症治療的效果不大。 1975年，Khler 和Milstein通過培養融合的骨髓瘤細胞和小鼠的正常免疫B細胞的方法研製抗體。能夠大量獲得單一的抗體使抗體治療癌症獲得成功;自打1997年FDA批准利妥昔單抗治療B細胞淋巴瘤以來，很多其他類型的抗體也獲得了批准，這些抗體大部分是通過抑制腫瘤細胞表面生長因子受體來發揮作用的。
20世紀60年代初，雖然無法控制體外的T細胞嚴重妨礙了腫瘤免疫的研究，但是明確了細胞免疫而不是體液免疫在實驗癌症的免疫殺傷中起重大作用。 1976年T細胞生長因子(後來稱為白細胞介素-2)的發現具有開創性，它刺激了之後大量關於這方面的試驗以及人類癌症的細胞免疫反應的研究。 1985年，使用白細胞介素-2治療轉移性黑色素瘤和腎癌後復發的研究第一次清楚地表明，免疫治療可抑制侵襲性轉移性疾病的複發。白細胞介素-2在1992年被批准用於治療轉移性腎癌、1998年用於治療轉移性黑色素瘤。隨著免疫治療的深入研究以及廣泛應用，癌症治療變成了四架馬車。
關鍵字：#NEJM癌症研究200年癌症治療的里程碑
