導讀：自從John Wolfe博士首次發現乳房造影中乳腺緻密的女性有更高的乳腺癌風險,已40年，然而，對於此類患者應採取何種措施以降低她們的風險的問題，醫師們仍然一籌莫展。
自從放射線學者John Wolfe博士首次發現乳房造影中乳腺緻密的女性有更高的乳腺癌風險，迄今已經過去將近40年了。自此之後，有多個研究證實了二者之間的聯繫。然而，對於此類患者應採取何種措施以降低她們的風險的問題，醫師們仍然一籌莫展。
儘管所知甚少，但這不妨礙政治家及其班子風風火火的作秀。至少三個州—康涅狄格州，德克薩斯州，以及弗吉尼亞州—紛紛通過法律，要求醫師提醒那些緻密性乳腺的女性，這要占到全部女性的30%至40%。這正是許多專家所憂慮的。 “目前，我們還不能夠對一位緻密性乳腺患者說，我們可以減少你的風險，” Rulla Tamimi博士說，他是哈佛醫學院的一位研究員。 “你的所作所為只會增加她的憂慮。”
進退兩難的境地促使加利福尼亞州去年否決了一項乳房緻密舉報法。批評家擔心這樣的立法會使相關女性不得不接受昂貴的隨訪期檢查，而這些檢查未必是科學的。迄今為止仍然沒有一項標準化、自動化的方法用於測量乳房密度。 Celia Byrne博士，一位健康科學統一服務大學的流行病學家說，“如果政府對此授權，這將成為一個問題。因為不同的人利用不同的方法，所得到的檢查結果不同。”
乳腺密度研究
研究覆蓋了一系列的領域，包括流行病學，分子生物學與遺傳學，旨在為這些最基本的問題尋找答案：乳房緻密的原因是什麼?為什麼密度會隨時間而變化(一般情況下密度會下降)?緻密型乳腺組織的組分有哪些?它是如何促發癌症的?臨床上應如何可靠地測量乳房密度?
美國臨床現行推行的唯一一種乳腺密度分類系統為BI-RADS(乳腺成像報告和數據系統)，由美國放射學院開發的定性分類系統。然而根據乳房密度研究先驅，多倫多大學Norman Boyd博士的說法，BI-RADS大概是所有可行方法中最不可靠的一種。研究背景中，放射師或技師經常在計算機輔助數字化乳房造影中圈出白色區域(放射密度)從而得到定量數據。然而，這套系統雖然更清晰，對於常規臨床使用來說卻稍嫌繁瑣。根據舊金山加利弗尼亞大學Karla Kerlikowske博士的說法，許多研究小組和公司正在發展自己的自動化乳房密度檢查技術，如果能夠融入風險評估功能，那麼它在臨床上的應用將指日可待。
一項強風險因子
高端緻密譜(>75%)強風險因子女性10年乳腺癌風險是低端(<10%)同齡女性的4至6倍。這使得乳房密度—通常定義為乳房造影中輻射密度百分比—成為癌變最大的風險因子之一，並在一生的時間裡威脅著8分之1的美國女性。只有年齡因素和易感基因如BRCA基因突變才是乳腺癌風險的更大影響因素。
更進一步，乳房造影測定的乳腺密度可能僅是局部風險的指示因子。 “似乎女性的總乳腺密度不僅是乳腺癌風險的指示因子或相關因子，”法國萊昂國際腫瘤研究院Valerie McCormack博士說。 “在乳腺癌女性中，腫瘤組織恰好位於診斷前數年間密度較大的區域，這強烈預示著緻密型組織與乳腺癌風險存在著生物學相關性。”當然，研究者從雙生子研究中得知乳房造影乳腺密度具有遺傳學特徵。很可能是這個樣子，在曝露的關鍵期，密度變化的致癌性不及基因修飾，可能發生於生命的相對早期。然而，一些乳腺密度至少具有潛在的致癌性。
研究者發現，第一胎生育年齡越大，生育數量越少，以及絕經後激素聯合治療(雌激素和孕激素)的應用，都造成了乳腺造影中乳腺密度隨之增大。乳腺密度與BMI因素呈反比關係：越胖的女性乳房傾向於越大，脂肪越多，而脂肪是射線可透射的(非緻密)。但對於減少乳腺癌風險來說，增肥不可行。
Kerlikowske說，對於超重或肥胖的乳腺癌患者來說，即使她們的乳房造影顯示乳腺密度低，她們的局部復發率仍可能更高。體重指數高的絕經後女性也更容易被診斷為乳腺癌。一些風險預測模型如Gail模型，如果納入若干不同的密度測算方法以及其他已知因子，則會改善預測精度。但是將完整的乳房密度值納入風險評估和風險控制體系，過程會過於繁雜，利用乳房密度連接檢查與預測程序的想法對於女性個人而言仍是玄之雙玄的東西。
Kerlikowske的看法是，標準化和自動化的乳腺密度檢查方法的誕生會使得這一切水到渠成。但在可以想見的將來，這仍不會實現，儘管它會產生許多臨床應用：它可以決定什麼年齡的女性應當接受什麼頻率的乳房造影檢查，是否應該著手進行化學預防，是否應該開始或結束絕經後激素治療。
然而，運用乳房密度測量可以幫助女性或她們的放射學醫師決定何時開始乳房造影篩查，或乳房造影檢查的頻率，以換取最大化的受益：當然有一個前提，她必須接受第一次乳房造影術以確定乳房密度。 Georgetown Lombardi綜合腫瘤中心的Jeanne Mandelblatt博士擔心，這可能導致一些機構推薦女性在35歲時開始接受乳房造影檢查。
國際乳腺癌介入研究I (IBIS-I)報導接受它莫西芬治療的乳腺密度有顯著降低的女性乳腺癌風險也同樣有顯著性降低;而乳腺密度降低程度更小的女性，受益也會減少。作者建議，乳房密度基線測量後的女性接受它莫西芬治療，應間隔12至18個月進行後續測量，以評估治療效應。
乳腺密度的生物學特徵
從生物學特性上來說，乳腺密度高的乳腺癌往往發生於上皮細胞，這些細胞的數量和增生特性會影響到乳房輻射劑量和遺傳損傷的概率，這又會引起癌症風險上升。但在顯微鏡下發現，緻密性乳腺組織具有顯著的異質性，這暗示乳房造影顯示的緻密性乳腺與多項生物學過程相關。一種假說認為乳房密度代表著危險細胞的數量(如，幹細胞)，簡單地講，“如果你有更多的組織處於危險中，那麼你的乳腺癌風險就會更高，” Tamimi說。另一種假說則認為，乳腺密度反映了乳房上皮組織和基質組織在激素和生長因子刺激下的增殖狀況。
國家癌症研究所研究員Gretchen Gierach博士，在2010 JNCI社論中稱，越來越多的證據顯示上皮細胞周圍的微環境對於癌症的產生起著重要作用。上皮細胞增殖，凋亡以及分化的分子評估，生長因子和激素刺激下的纖維原細胞分泌物的產生，膠原組分等等的分析對於乳腺癌風險的評估可能具有重大意義，她說。典型的緻密型乳腺組織由上皮細胞和結締組織構成(膠原和纖維原細胞)，而非緻密型組織則大部分由脂肪構成。 Kerlikowske在UCSF的同事Thea Tlsty博士對結締組織特別感興趣。她曾經發現高密度乳腺組織中的膠原比低密度乳腺組織中的膠原有更快的轉換速度。她正在調查高緻密型乳腺組織中纖維原細胞向上皮細胞傳導信號的可能性，就像它們在癌變乳腺組織中的表現一樣。
乳腺密度的遺傳學特徵
一些研究者致力於探索乳房密度變化的相關遺傳變異。 Boyd的研究指出，已經發現了12個乳腺癌風險相關的單核苷酸多態性(SNPs)位點，其中至少有3個已被確認為與乳房密度變化有關。 Tamimi研究小組一直在努力尋找乳房緻密化的遺傳學和分子學預測因子，“如果存在某些因子與乳房緻密化有關，那麼它們也能影響到乳腺癌風險。”“我們已經找到一些遺傳學預測因子，”她說。 “它們具有統計學顯著性，但不能預測乳腺造影術密度的較大變化。” Tamimi相信總有一天，醫生能夠就女性乳房密度的變化而給出乳腺癌個性化風險因子的建議。
“Nurses健康研究中高乳腺密度的女性以及高循環激素水平女性乳腺癌風險較高，”她說，“已經有證據顯示高乳腺密度女性接受激素治療乳腺癌風險更高。這樣你已經能夠對不同乳腺密度的風險有所了解了，”她說。 McCormack則更進一步，“對於接受激素治療的絕經期前後的女性而言，”她說，“如果她們的乳腺密度特別大，那麼就可以考慮停止激素治療了。同樣地，乳腺密度特別大的女性開始聯合激素治療則是相當不明智的選擇，這只會進一步增加她們的乳腺密度以及乳腺癌風險。”
McCormack說，激素治療和乳腺密度之間的聯繫恰好可以說明乳房造影術密度測量研究的潛在價值。 “與聯合激素治療相關的乳腺癌風險升高可以得以被更早地預測，而乳腺密度增大也可以被認為是一個替代性的指標。”她說。
關鍵字：#JNCI述評乳腺密度與乳腺癌風險
