導讀：散乳腺癌
家族性癌的遺傳學特徵雖然提供一些重要的信息，但它們只佔乳腺癌總數中的一小部分。散發性乳腺癌的啟動可遵循不同的突變性變化途徑。人乳腺癌在啟動與發生之間可經過長達20-30年，乳腺癌的發生受雌激素的影響：雌激素通過其受體（ER）誘導孕酮受體（PR）的表達，兩種性激素協同調節其他基因，如生長泊素及細胞週期有關的基因而起作用，刺激乳腺上皮細胞增生，使它們列易感受體細胞突變和啟動乳腺癌。這些激素在停經前的婦女中較高，隨著停經而下降，乳腺上皮細胞的增生也隨之下和，並使停經後的乳腺對啟動性突主較少易感。故乳腺癌細胞是在停經前啟動，而在停經後發生腫瘤，並仍對參與有腫瘤進展的因子易感。因此，不僅應在腫瘤出現時檢查基因和基因上的變化，而且應在明顯腫瘤發生之前檢查基基有突變說。散發性乳腺癌中常見的染體變化有：染色體1p13及1q21的重排並伴常見的裂點，3p(14-21)的缺失，6p,7p,11q(22-23)及16q的重排，以及8p,13q及17p(41)的染色體不平衡等。涉及的主要基因改變有：性激素及其輕罪體的基因，生長因子及其體的基因，信號轉導基因及細胞週期調節基因等。
正常的乳腺上皮細胞只有極低水平的雌激素受體（ER）表達，而對雌激素有反應的腫瘤可攜帶10-15克分子量水平的ER。當失去ER的，乳腺癌的侵襲性增加，雌激素能激活某些生長因子基因：包括IGF-I和IGF-Ⅱ、TGF-α等，它們都是乳腺細胞強力的致分裂原，IGF能與雌激素協同增加c-fos和c-jun在雌激素敏感的細胞株中的表達。 IGF-Ⅱ表達是預後良好的標誌。此外，還有一系列EGF有關的蛋白質在乳腺癌中呈表達失調，包括：肝素結膈的EGF、TGF-α、雙調蛋白（amphiregulin）及cripto-1等。它們在乳腺腫瘤的發生中起特別顯著的自分泌或旁分泌刺激作用。 EGF可在人的乳腺中局部發生，可與固醇類激素及胰島素協同作用刺激在培養中的乳腺上皮細胞增生。 TGF-α能全與EGF協同，而且能與EGFR起反應；雌激素刺激乳腺細胞至少部分是由刺激TGF-α的合成分泌而成的。雙調蛋白以比EGF和TGF-α較低的親和性與EGFR結合工，其蛋白質和mR-NA在乳腺導管原位癌（DCIS）、浸潤性乳腺癌中分化地表達。這些生長因子通過它們的受體起作用，包括EGFR及一系列有關的癌基因產物，如erb-B2(HER2/neu)、erb-B3(HER3)、erb-B4(HER4)等。 EGFR其因位於染色體7q上，編碼一相對分子質量為170000糖蛋白質受體，具酪氨酸激酶活性，其表達受雌激素調節。在大約40％的乳腺癌中EGFR呈過度表達，且與ER的表達成反比。 EGFR是乳腺癌侵襲性的主要標誌，其表達與無復發期較短及總的生存率降低相關。 HER2在正常乳腺上皮細胞和肌細胞中呈中等程度表達，在雌激素刺激的增生過程中被阻抑，而生在長停頓和（或）細胞分化過程中被加強。在10％-40％的乳腺癌中有HER2擴增，而在50％-60％DCIS中有HER2的增及其蛋白的過度表達，表明它有在腫瘤生成的早期發生的傾向。雖有爭議，一般認為HER2的擴增表示半生活躍和預後不良。 HER2常與erbA-1及ear-1一起擴增，而在乳腺腫瘤的生成中起作用。它們與老年患者、腫瘤直徑超過5cm、有4個以上的淋巴結轉移及Ⅲ和Ⅳ期分期相關。
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