導讀：腫瘤放療敏化劑
一、項目簡介
手術、放療和化療是目前治療腫瘤的三個主要方法。根據美國
的統計資料，美國每年新檢查出腫瘤患者約100萬人，約有50％的
腫瘤患者需要接受放療，加上因複發而重新做放療的15萬人，每年
總共有的65萬腫瘤患者需要做放療。我國的腫瘤忠者總數約為美國
的5倍。常規放療使用X或γ射線照射腫瘤部位，射線在腫瘤細胞
中與組成分子（主要是與水分子）作用生成具有細胞毒性的OH自
由基而使細胞死亡或凋亡。 X或γ射線在殺死癌細胞的同時也對腫
瘤組織附近的正常細胞造成殺傷。不少腫瘤組織因供血不足而處於
缺氧狀態。在缺氧條件下，與OH自由基同時生成的水化電子～e-aq不
能被氧分於迅速清除，而與OH自由基結合成對於癌細胞沒有殺傷
能力的OH-離子，使得癌細胞對於射線的耐受能力提高2.3～3.0倍。
換言之，為了治療或者控制腫瘤，輻射劑量需要提高23～3.0倍（這
一數值稱為氧增比），這將會對腫瘤周圍供血正常的正常細胞造成更
大的傷害。 X或γ射線的氧增比大於1是常規放療有時失效或療後
復發的原因之一。為了克服這一困難，可以往細胞中引入輻射敏化
劑以清除能與OH自由基結合的水化電子，或者採用小劑量多次照
射使正常細胞有較多的修復機會。一些高親電子試劑（如肖基咪唑
或硝基苯衍生物）可以作為敏化劑，它們在增加射線對於癌細胞殺
傷的同時也增加對於正常細胞的殺傷。此外，這些化學敏化劑本身
的毒副作用大，它們在癌細胞中的濃度不便於測量，這給治療計劃
的製定造成了困難。這類化學敏化劑迄今還沒有一種用於臨床。
1988年美國德克薩斯大學（奧斯汀）的J． L. Seler教授領導的
研究小組合成出一種稱為Texaphyrin （原意為德克薩斯卟啉，我們
暫將其譯為德卟啉）的擴展卟啉（expanded porphyrin）。德卟啉的原
型結構見圖1。為了增加水溶性，他們對於原型德卟啉進行了修飾，
圖2為正在進行臨床實驗的軋鋼合物PCI-0120 （現被稱為
XCYTmNTM）的結構。
德卟啉的寧腔直徑比葉嗽的寧腔直徑約大20％，能與三價稀土
離於生成熱力學穩定。動力學情性的1：1配合物。實驗發現，這類
配合物在水溶液中的配體取代反應的半反應期長達數十大。因此，
這類化合物的毒副作用很小。
這類化合物的第二個特點是其汞腫瘤性質。金屬卟啉類配合物
的親腫瘤性質早已為人們所熟知。稀土德卟啉類配合物保留了金屬
卟啉類配合物的親腫瘤性質。這意味著，在給藥後的某段時間裡，
腫瘤細胞中的藥物濃度比正常細胞中的藥物濃度高。這一性質可用
於腫瘤的核磁共振顯像（MRI）診斷。 Gd3+離子具有7個未成對電
子， Gd3+的德卟啉配合物如PCI-0120可用作MRI的反差增強劑
（contrast-enhancing reagent ），用來提高Mm診斷腫瘤的靈敏度和
準確度。利用稀土德葉晰類配合物的餘腫瘤性質，可以將中於俘獲
治療（neutron capture therapy，簡稱NCT，一種正在進行臨床研究
的腫瘤放療方法）核素157Gd （天然豐度15.68％，熱中子俘獲截面
2.5xl05靶）運送到腫瘤細胞中，再用超熱中子照射腫瘤部位，核反
應產生的γ射線及伴隨的俄歇（Auger）效應可以將癌細胞殺死。
稀土德卟啉類配合物的第三個特點是具有輻射敏化性質。這類
配合物分於中有廣泛離域的π電子體系，能夠捕獲由調或／射線產
生的水化電子，其本身發牛單電子還原作用，主成長壽命正離子自
由基。這類正離子自由基活性很高，可以破壞鄰近的細胞分子（如
DNA），因而對於放療起敏化作用。從上述敏化機理可以看出，稀
土德葉晰類配合物的輻射敏化作用與細胞富氧還是缺氧無關，而且
不要求敏化劑結合到DNA鏈上。實驗發現，稀土德卟啉類配合物
的輻射敏化作用是德卟啉環的性質，與中心離於無關。 Gd3+的德卟啉
類配合物pcI-0120作為放療敏化劑還有一個方便之處，即給藥後
它在腫瘤組織中的富集情況可以用MRI確定，這對於治療方案的製
定是非常有利的。
稀土德卟啉類配合物的第四個特點是具有光敏化作用，即在光
線照射下會生成活性自由基，能破壞細胞中的重要分子DNA。因此，
稀土德卟啉類配合物與金屬卟啉配合物一樣可以用來對腫瘤進行光
動力學治療（photo勿namic therapy， pDT）。由於德卟啉環比卟啉環
大，激發光的波長更長（PCI-0120的Lu3+類似物pCI-0123，現改稱
為LUTR1NTM）用作pDT的激發光波長為732 nm，因而可以治療
較深部位的腫瘤。此外，稀土德卟啉類配合物還在動脈粥樣硬化的
癍塊處富集，可以用MRI或熒光檢測儀定位，也可用來進行光動力
學治療。與某些稀土大環配合物類似，稀土德卟啉類配合物也可用
於DNA的定點切割。實驗還發現，稀土德卟啉類配合物對於某些
化療藥物（如阿黴素、搏萊黴素等）具有化療敏化作用，可以顯著
提高化療療效。與某些稀土大環配合物類似，稀土德卟啉類配合物
也可用放DNA的定點切割。
綜上所述，稀土德卟啉類配合物可望用作用（1）腫瘤放療的敏
化劑；（2）MRI診斷腫瘤的反差增強劑； （3）中子俘獲治療的157Gd
的運載體； （4）光動力學治療腫瘤的藥物； （5）腫瘤化療敏化劑；
（6）動脈粥樣硬化癱塊的定位和治療； （7）治療黃斑陳舊性癱痕視
力減退， （8） DNA的定點切割劑。
美國Pharmacvclics公司是研究開發德卟啉類藥物的專業公司，
迄今已經完成了PCI-0120的細胞實驗。動物實驗及一、二期；臨床
實驗，目前正在進行三期臨床實驗。該公司擬上市產品5個，其股
票已經上市。該公司擁有德卟啉類化合物方面的發明專利49項，在
全世界幾十個國家（包括中國）獲得了專利權。已經發表的關於德
葉晰類化合物的研究論文和公佈的發明專利主要是他們獨立或合作
完成的。
Pharmacvclics公司的細胞和動物實驗結果表明，將PCI-0120
以10umol／kg體重的劑量注入荷SMF-F瘤的DBA／2N鼠後12小時，
藥物的T/N及T/B分別為4.9和10，T、N和B分別為藥物在腫瘤
組織。正常組織及血液中的濃度。由此可見， PCI-0120對腫瘤細胞
有很好的選擇性。注射5小時後能使腫瘤的MRI圖像的腫瘤／背景
對比度提高30％。細胞實驗結果說明， PCI-0120的加入可以將輻射
殺傷癌細胞的效果提高1倍。
稀土德卟啉類配合物作為腫瘤破療敏化劑具有極好的應用前景，
它將大大改善腫瘤放療的療效。一旦這類藥物正式投入；臨床使用，
必將打入我國市場。我們認為，在我國開展放療敏化劑的研製是非
常必要和迫切的。它的研究成果將具有很大的經濟效益和社會效益。
由於德卟啉的合成路線比較繁複，其價格將會非常昂貴，這對我國
普通家庭難以承受。因此必須尋找價格比較便宜的替代化合物，
pharmacvclics公司的嚴密的專利保護也迫使我們另闢蹊徑。
稀土德卟啉類配合物作為腫瘤破療敏化劑具有極好的應用前景。
它將大大改善腫瘤放療的療效。一旦稀土德卟啉類配合物正式投入
；臨床使用，必將打入我國市場。我們認為，在我國開展放療敏化劑
的研製是非常必要和迫切的。它的研究成果將具有很大的經濟效益
和社會效益。由於德卟啉的合成路線比較繁複，未來的德卟啉藥物
的價格將會非常高，這對我國普通家庭是難以承受的。因此必須尋
找價格比較便宜的替代化合物， Pharmacyclics公司的嚴密的專利保
護也迫使我們另闢蹊徑。
二、研究目標
在3～5年內研製出一種性能與稀土德卟啉類配合物相當的我
國有自主知識產權的腫瘤放療敏化劑，完成細胞、動物、藥理及毒
理實驗，進行初步臨床實驗。
三、技術路線
1．藥物分於設計
通過分子力學和量子化學計算，分析德卟啉及其稀土配合物的
性能與其結構的關係，在此基礎上（1）設計新的具有5個配位氮
原子（簡寫為N5）的擴展卟啉及其配合物（不受現有專利保護）；
（2）改造普通卟啉衍生物的結構，設計具有輻射敏化性質的金
屬卟啉配合物；
（3）將高親電子分子（如硝基瞇哩）連接到親腫瘤分子（如卟啉
衍生物、某些單醣衍生物、某些氨基酸）上，使其具有親腫瘤和
輻射敏化性質。
2．目標化合物的合成和表徵。
3．通過細胞及動物實驗對候選化合物進行篩選，確定有希望
成為輻射敏化藥物的化合物。
4．對潛在藥物進行脈衝輻解研究以明了其作用機理，為進一
步修飾潛在藥物分子提供依據。
5．對潛在藥物進行藥理學和毒理學研究。
6．與腫瘤醫院合作進行初步臨床實驗。
四、開發情況
1．通過光盤檢索及網上檢索，收集了1989年以來的有關稀土
德卟啉類配合物的文獻。
2．用分於力學計算程序MM2研究了德卟啉原型TeX（見圖
1），用Gauian 94在STO-3G水平上計算了模型化合物Ca（TEX）+、
La（TEX）2+（S=0）及La（TEX）+（S＝1／2 ）的優化幾何構型、分子軌道
構成及高能級結構，試算了幾個新的N5擴展卟啉和若干經過修飾
的N4卟啉的幾何結構和分子軌道。
3．按照文獻方法合成PC1一0120的工作已經進行了一年，已經
合成出所需原料，得到了帶有指定取代基的三卟啉片斷，最後一步
與鄰苯二氨衍牛物關環反應將在今年上半年完成。
4.通過4年的NCT藥物研究，對於設計親腫瘤分於已經積累
了一定的知識和經驗。
關鍵字：#腫瘤放療敏化劑
