乳腺癌分子靶向治療與生物化療

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對於乳腺癌的治療，繼手術、放療和化療三大傳統模式之後，生物治療已被公認為治療惡性腫瘤的第四大模式；分子靶向治療藥物的出現和在臨床的廣泛應用，使得生物治療在腫瘤的綜合治療中發揮了日漸重要的作用。生物治療與化療的結合，提出了惡性腫瘤的治療的新概念——生物化療的概念。

乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤，復發率和轉移率高，全世界每年約有120萬婦女發病，有50萬婦女死於乳腺癌。對於乳腺癌的治療，傳統的方法是手術、放療和化療；此外，80年代興起的生物治療也已迅速發展成為繼上述三種傳統模式後的第四大治療模式，在腫瘤的綜合治療中發揮著越來越重要的作用。生物治療的一個重大進展是分子靶向治療藥物的成功應用，其中在治療乳腺癌方面應用最廣泛的藥物有Herceptin（赫賽汀）、TarcevaTM和ZD1839（Iressa）。生物化療（Biochemotherapy）是生物治療與化療相結合的方法，是目前惡性腫瘤治療治療的新模式新理念，已有許多臨床試驗證明，Herceptin單藥治療或與諾維本、泰索帝、泰素、健擇、希羅達等化療藥聯用治療轉移性乳腺癌均有較好的療效。

1. 腺癌的分子靶向治療

分子靶向治療是指以腫瘤的原癌基因產物或其信號傳導通路為治療的靶點，通過單克隆抗體或酶抑製劑來阻斷信號轉導通路，從而達到抑制腫瘤生長的目的。目前已確認Her-2/neu（c-erb-B2）基因為乳腺癌的主要致病相關基因[1,3]，針對此基因的分子靶向藥物即為Herceptin（赫賽汀）。

Her-2/neu（c-erb-B2）基因的產物——Her-2蛋白在20-30％的患者中有過表達現象，此現象往往提示腫瘤的惡性程度高，進展迅速，化療緩解期縮短，無病生存期和總生存期縮短，對三苯氧胺和細胞毒性化療藥耐藥，但對大劑量蒽環類/紫杉類藥物療效好。 HER2蛋白是表皮生長因子受體（EGFR）家族的一員，它的結構與EGFR極其類似，認為它是一個被激活的生長因子受體。 HER-2可與EGFR家族的其他成員之間形成異二聚體，當配體與細胞表面的異二聚體受體複合物包括HER2蛋白結合後，導致細胞內酪氨酸激酶的蛋白活化，發生酪氨酸自身的磷酸化，進而引發瀑布式的連鎖反應，信號轉導經細胞膜和細胞間質至細胞核，激活基因，促進有絲分裂等，從而誘發腫瘤[2]。由於HER-2/neu蛋白位於細胞表面，易被抗體接近，故HER-2蛋白可作為抗腫瘤治療的一個靶點。目前針對HER-2蛋白的靶向性治療的最主要方法為單克隆抗體，Herceptin（赫賽汀）即是此類分子靶向治療藥物的代表。

herceptin的活性成分為曲妥珠單抗（Trastuzumab），它是一種針對Her-2/neu蛋白設計的人源化人鼠嵌合型單抗，通過基因工程的方法將非特異性的人IgG的恆定區與鼠的抗Her-2/neu IgG的Fv區嵌合在一起，不僅對Her-2受體有高度的親和力，還能減少體內人抗鼠抗體（HAMA）的產生，降低了免疫原性，從而可以成功地廣泛應用於臨床。大量的研究表明，herceptin的抗腫瘤機制包括抑制HER-2/neu蛋白與EGFR家族的其它成員發生交聯形成異質二聚體，減弱細胞生長信號的傳遞；介導HER-2/neu受體的內吞降解以減少其細胞表面密度，抑制腫瘤的進一步生長；通過誘導P27kipi和RB相關蛋白p130，大量減少S期細胞數目；下調細胞表面的HER-2/neu蛋白、減少血管內皮生長因子的產生等，此外還可以通過介導對過度表達HER-2/neu腫瘤細胞的ADCC（抗體介導的細胞毒作用）和CDC（補體介導的細胞毒作用）等機制來抑制腫瘤生長[3]。

Herceptin用於治療乳腺癌的適應證是腫瘤細胞有Her-2/neu的擴增/過度表達，故在給予herceptin治療前，應行分子病理檢查，測定腫瘤組織中的Her-2狀態。實驗室測定HER-2狀態的最常用的檢測手段是免疫組化(IHC)和熒光原位雜交(FISH)。 IHC用於檢測腫瘤細胞膜表面過度表達Her-2蛋白，目前用於評價IHC結果的評估體係為HercepTest（DAKO，Carpinteria，CA）的0至3＋評分系統，反映了>10％的腫瘤細胞中IHC標記的方式和強度。 FISH方法則用於檢測腫瘤細胞內擴增的Her-2/neu基因片段。在原發腫瘤組織樣本、淋巴結或轉移灶中，IHC和FISH在檢測HER-2擴增/過度表達方面均為很好的方法，有研究表明這兩種方法之間的符合率在90％以上[4,5]。 IHC檢查結果為Her-2(++~+++)或FISH檢查結果為(+)，則為herceptin治療的適應證。

目前herceptin治療的推薦用法為：首劑4mg/kg，靜脈滴注，以後每周維持劑量2mg/kg，可一直應用至疾病進展為止。 I、II期臨床試驗表明，Herceptin用於既往接受過較多治療的Her-2高表達轉移性乳腺癌的解救治療，單藥有效率在15-18％，中位緩解期為9.1個月，中位生存期為13個月；主要的不良事件為首次輸注後的發熱和寒戰（40％），以及心臟毒性（4.7％）。且herceptin的單藥有效率根據腫瘤Her-2的陽性強度而有所不同，Her-2(+++)的患者治療有效率較Her-2(++)的患者高[6]。

2.乳腺癌的生物化療

生物化療（biochemotherapy）是指生物治療和化學治療聯合應用於腫瘤防治的一種全新的綜合治療模式，是生物治療和化療的有機結合。 Herceptin在完成前期臨床研究並證明有效後，研究工作的重點便集中在與化療藥物的聯合應用上。大量臨床試驗已證明，Herceptin除了作為二線或三線單藥使用外，作為一線藥物與化療藥聯用的安全性與有效性，並證明Herceptin與細胞毒性藥物聯合應用可產生更大的臨床療效，尤其在於可改善生存情況。諾維本（NVB，長春瑞濱）、健擇（GEM）、希羅達（Xeloda）、紫杉醇（TAX）等均是近年來新出現的治療乳腺癌很有效的藥物，據文獻報導，herceptin與上述幾種化療藥物聯合應用有明確的療效，且療效優於單用herceptin或單用化療[3,11]。

體外研究表明，Herceptin和長春瑞濱（NVB）聯合應用有很好的協同作用，且NVB還具有無心臟毒性、每週給藥等特點，使得這一聯合治療方案很具吸引力。 Burstein[12]等聯合應用Herceptin與NVB（Herceptin首劑4mg/kg，以後2mg/kg/周維持，NVB 25mg/ m2/週）治療轉移性乳腺癌的II期臨床研究結果顯示，上述方案治療MBC的總緩解率可達75％（CR 5%，PR 70％），其中Her-2(+++)的患者的總反應率為80％，Her-2(++)的患者為55％；Suzuki[13]等也報導Herceptin聯合NVB作為二、三線方案治療Her-2陽性的晚期MBC的總反應率可達42％。

TAX也是治療乳腺癌非常有效的新藥，單藥用於一線治療的有效率為32～52％，二線治療的有效率為26～33％，患者中位生存期可達2～34個月。 Seidman等[7]曾在一個II期臨床研究中用Herceptin＋TAX療法觀察了95名Her-2陽性和陰性的乳腺癌患者，給藥方法為TAX 90mg/m2，每週一次，加標準Herceptin劑量。結果發現，Her-2陽性和陰性的有效率分別為83％和45％。 Shak[8]等研究發現，在轉移性乳腺癌的治療中，單用AC方案（ADM+CTX）化療者完全緩解率為42％，與Herceptin聯用後則升高至65％，且Herceptin與紫杉醇聯用的完全緩解率（57％）也較單用紫杉醇者（25％）為高。

另外，Herceptin加GEM、Xeloda等方案的臨床研究也在進行中。 GEM對晚期MBC的有效率為25～46％，其療效主要取決於給藥劑量和既往是否接受過化療；口服Xeloda對蒽環類和紫杉類藥物治療失敗的晚期乳腺癌的有效率可達20％，穩定率為43％。羅榮城等[9,10]應用herceptin聯合TAX、NVB、GEM、Xeloda等藥物治療Her-2/neu過度表達的轉移性乳腺癌，總緩解率（CR+PR）為69.77％（30/43），其中herceptin+Taxol方案的緩解率為68.18％（15/22），herceptin+NVB(蓋諾)方案為70％（7/10），herceptin+Xeloda方案為80％（4/5），herceptin+Gem（澤菲）方案為66.67％（4/6），且一般her-2(+++)患者的治療有效率均相對於Her-2(++)的患者較高。美國的一項研究中，應用Herceptin聯合GMZ治療28例乳腺癌病人，其中CR 1例（4％）， PR 9例（32％），6例（21％）穩定。 Bangemann等應用Herceptin+Xeloda治療MBC，總反應率可達53～62％。

3 .展望

3.1分子靶向治療藥物的聯合應用

除了Her-2外，EGFR也是已被證實是一種影響乳腺癌治療和預後的重要分子生物學指標，因此有人提出將抗Her-2和抗EGFR的分子靶向治療藥物聯合應用於晚期乳腺癌的治療，如Herceptin +ZD1839、Herceptin+IMC-C225等。 Warburton等[14]已在體外研究中證實， Hercepein和ZD1839在抑制Her-2陽性的乳腺癌細胞的生長上有協調作用，但目前仍需要進一步的臨床研究來證實。

3.2 放射免疫靶向治療

隨著腫瘤的人源性單克隆抗體的成功應用，採用核素（如131I、90Y等）標記單抗的放射免疫靶向治療也有了較大的進展。這種放免靶向治療已在NHL的治療上取得了尤其令人矚目的療效，目前美國FDA已經批准了Zevalin和Bexxa兩種放免靶向藥物上市[15]。但對於乳腺癌是否安全有效，尚需進一步研究。

3.3 乳腺癌的PDT治療

光動力療法（PDT）是利用光敏劑和激光活化進行疾病治療的新方法，其基本原理是通過靜脈注射的光敏劑可在腫瘤部位選擇性濃聚，經630nm波長的激光照射後可通過光能轉化產生單態氧和自由基直接滅活腫瘤細胞，或通過血栓素A2的釋放造成腫瘤滋養血管栓塞等機制達到治療腫瘤的目的。 PDT療法對侵犯深度<0.7cm的淺表性腫瘤的治療效果較好，對於侵犯深度超過此範圍的深部腫瘤則需進行組織間光照。採用PDT方法治療乳腺癌的體表轉移灶，並與生物化療、內分泌治療等全身治療聯合應用，往往可以取得滿意的療效。